學科交叉：腸道菌群與中樞神經系統疾病研究進展

人類的身體不僅是由人類自身細胞所構成，也是1000億個微生物的寄居地。這些微生物絕大部分生活在人的消化道內，尤其是下消化道(即大腸)里，其基因總數約為人體基因數量的150倍，對人類健康和疾病有著重要的影響。這些微生物的全部基因信息，被稱為「人體元基因組(human metagenome)」。微生物對維持人類正常的生理功能具有重要的意義，腸道微生物菌群失調不僅會產生多種胃腸道疾病，如腹瀉、便秘、痢疾、腸炎、潰瘍性結腸炎等，還會誘發肥胖、衰老、代謝綜合征、心血管病、糖尿病，甚至癌症。隨著人們對疾病的深入了解，越來越多的研究開始關注腸道菌群對中樞神經系統的影響。我們將腸道菌群與中樞神經系統疾病的相關研究綜述如下。

腸道菌群對中樞神經系統的影響涉及多樣化的途徑，可以通過腸-腦軸的三條途徑(免疫、神經內分泌和迷走神經)形成腸道菌群-腸-腦軸，對中樞神經系統產生重大的影響。

(一)免疫途徑腸道黏膜淋巴組織含有的免疫細胞占整個機體免疫細胞的70％-80％，腸道黏膜免疫系統同腸道菌群擁有非常複雜的相互關係。腸道菌群失調會引起腸道黏膜屏障功能降低，導斂腸道黏膜通透性增高；細胞表面的Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)可以與微生物相關的分子(microbes associated molecular patterns，MAMPs)結合，激活一系列胞內反應，刺激促炎細胞因子的釋放，引發炎症。一方面，腸道菌群誘導產生的細胞因子可以穿過腸道黏膜進入循環系統，通過血腦屏障上的轉運系統人腦，直接對大腦功能產生影響；另一方面，中樞神經系統雖然具有免疫豁免權，但也不是完全沒有免疫細胞，腦實質內存在小膠質細胞，腦脊液中也具有白細胞，在室周、脈絡叢和腦膜內存在著巨噬細胞和樹突狀細胞，這些細胞表面存在TLRs的表達，能與MAMPs產生應答並釋放細胞因子；同時血管周圍的巨噬細胞和腦小血管上皮細胞上的IL-1受體可以和腸道菌群產生的IL-1結合，對中樞神經系統產生影響。

(二)神經內分泌途徑腸道被認為是人體內最大的內分泌器官。首先腸道微生物菌群可以調節腸道內分泌細胞分泌多種激素，如腦腸肽、瘦素、促腎上腺皮質激素釋放因子、促腎上腺皮質激素、腎上腺皮質酮等激素類物質，實現腸和腦之間的信息交流，例如腸道菌群可以調節腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，調節大腦的情緒活動；其次腸道微生物代謝過程也可產生多種信號物質，比如γ-氨基丁酸、多巴胺、褪黑激素、乙醯膽鹼等神經信號物質，激活腸神經系統，進而通過迷走神經上行傳人中樞神經系統。另外，腸道微生物代謝的其他產物，如短鏈脂肪酸類，多為腸道厭氧菌發酵產物，可被腸上皮細胞和腸內分泌細胞上的受體識別，也可影響神經系統；而氨基酸代謝產物多胺類(包括腐胺、精胺、亞精胺、屍胺等)可影響個體的應激反應。

(三)迷走神經途徑腸道神經系統可以通過自身的腸神經(自主神經系統分支)和迷走傳入神經將腸道所感覺的信息直接傳人大腦。事實上，迷走神經途徑是腸道菌群對中樞神經系統產生影響的主要途徑。在迷走傳入神經上分布著大量腸道調節肽和腸道代謝成分的受體，可將信號傳到大腦。

腸道菌群通過上述三條途徑對中樞神經系統產生影響，各條途徑可能並行，之間也存在相互作用。腸道菌群可能通過其中一條或多條途徑影響大腦功能，比如腸內分泌細胞上有TLR分布，因此腸道菌群在調控腸內免疫活動的同時也可以影響內分泌細胞的分泌活動，腸道迷走神經激活的同時也可以通過煙鹼乙醯膽鹼受體促進抗炎性反應。

(一)腸道菌群與中樞神經系統免疫性疾病

1. 多發性硬化(multiple sclerosis，MS)：MS是以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的自身免疫病，主要表現為精神癥狀、言語障礙，腦神經及軀體感覺、運動、自主神經系統均可受損。MS的病因非常複雜，迄今尚未闡明。近年來多個研究表明腸道菌群在MS發病中發揮重要作用。與正常大鼠相比，無菌大鼠MS模型的癥狀較輕，腸道菌群移植可以加重無菌大鼠的MS癥狀。已有研究發現MS患者血清中腸道抗原抗體的含量要高於健康對照。接受來自健康人的糞便菌群移植能夠顯著改善MS患者的神經癥狀。某些益生菌比如雙歧桿菌可以縮短鼠MS的持續時間，某些細菌比如分節絲狀菌、乾酪乳桿菌卻可以加劇MS的癥狀，但是也有研究報道乾酪乳桿菌、短雙歧桿菌不會加重MS大鼠的癥狀。已有臨床研究結果表明益生菌可以有效緩解MS進程，改善患者預後。當前MS的治療主要是對症治療，尚無有效的治療方案，腸道菌群微生物製劑可能會成為治療MS的一種新方法。

2. 視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)：NMO是免疫介導的視神經與脊髓同時或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變。臨床特徵為急性或亞急性起病的單眼或雙眼失明，在其前或其後數天或數周可伴橫貫性或上升性脊髓炎。迄今尚無腸道菌群與NMO相關的直接證據，但是NMO患者血清中腸道抗原抗體的含量要高於健康對照，另一項研究表明NMO患者水通道蛋白4(AQP4)自身抗體同腸道產氣夾膜梭菌存在交叉反應，同時在患者血清中也檢測到產氣夾膜梭菌蛋。提示腸道菌群在NMO發病中可能發揮一定作用。

3. 吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barre snydrome，GBS)：GBS是一種較為常見的脊神經和周圍神經的脫髓鞘疾病，臨床上表現為進行性上升性對稱性麻痹、四肢軟癱，以及不同程度的感覺障礙。空腸彎麴菌是一種人畜共患的病原菌，並且是一種食物源性病原菌，其引起的空腸彎麴菌腸炎是GBS的危險因素之一。研究表明不同的彎麴菌屬聯合宿主因素在GBS發病過程中的免疫反應中發揮著重要作用，同時也與GBS嚴重程度密切相關。

(二)腸道菌群與中樞神經系統退行性疾病

1. 阿爾茨海默病(Alzheimer"s disease，AD)：AD是一種老年慢性進展性中樞神經系統退行性疾病，以認知障礙和記憶能力損害為主要臨床表現，常有各種神經精神癥狀和行為障礙。2014年，Bu等比較了128例AD患者和135名健康對照，發現AD患者血清中伯氏疏螺旋體、肺炎衣原體、幽門螺桿菌要明顯多於健康人群，而且與AD的臨床癥狀和疾病嚴重程度相關。已有研究報道真菌、細菌(鏈黴菌屬、芽孢桿菌屬、假單胞菌屬、葡萄球菌)都可以分泌澱粉樣蛋白。澱粉樣蛋白可以和真菌表面結構結合形成類澱粉樣蛋白物質，在AD患者血清中檢測到擴散性真菌和類澱粉樣蛋白物質，提示慢性真菌感染可以增加AD的患病風險。當腸道黏膜、血腦屏障通透性增高時，腸道內大量的澱粉樣蛋白會分泌到血液循環，甚至穿過血腦屏障。大腸桿菌分泌到胞外的澱粉樣蛋白，可以被TLR2受體識別，進一步參與到免疫反應過程中，高度提示腸道菌群跟AD有關。

2. 帕金森病(Parkinson"s disease)：帕金森病是一種常見的中老年神經系統變性疾病，主要表現為靜止性震顫、強直、運動遲緩、姿勢及步態異常，帕金森病除了運動癥狀外，還有嚴重的自主神經功能障礙等非運動癥狀，其中便秘是自主神經功能障礙中最常見癥狀之一，發生率70％-80％，並且在疾病的各個階段都會發生，甚至可發生在運動癥狀出現之前。Holmqvist等的研究小組在大鼠模型中證實了α-突觸核蛋白從腸道逐步轉移到大腦的變化過程。2015年丹麥的一項大型流行病學研究發現，接受過完全性迷走神經切斷術的患者較少發生帕金森病，進一步支持了帕金森病可能起源於胃腸道並通過迷走神經傳播到腦內的學說。Tan等分析了104例帕金森病患者腸道菌群的數量，在大約1/4患者中可以發現小腸細菌過度增殖，並且腸道菌群數量與患者運動癥狀的嚴重程度相關，而與患者的腸道癥狀程度並無相關性。來自芬蘭的研究者通過測序手段檢測了糞便菌群的多樣性，發現相較於健康人，帕金森病患者糞便中普雷沃菌科的細菌丰度下降了77.6％，與患者統一帕金森病評定量表III評分相關；且腸桿菌科丰度的下降與患者姿勢步態異常具有相關性。2015年另有研究者比較了帕金森病患者和健康對照者糞便和腸道黏膜菌群的差異，發現帕金森病患者糞便和腸道黏膜中與抗炎相關的丁酸鹽產生菌明顯減少，而與促炎相關的細菌則增多，同時他們還發現多種菌群與帕金森病的病程存在相關性。由於對照選取標準、地域等差異，這兩篇研究沒有發現與帕金森病相關的一致菌群，但都提供了腸道菌群與帕金森病相關的直接證據。但是腸道菌群的改變在帕金森病發病中是否存在普遍意義、腸道菌群的改變在帕金森病發病中的具體機制，以及腸道菌群的改變與帕金森病發病的因果關係仍不明確。

3. 肌萎縮側索硬化(amyotophic laferal sclerosis，ALS)：ALS是一種進行性致死性神經變性病，臨床表現為上、下運動神經元損害的不同癥狀和體征的組合。已有研究表明腸道菌群中的藍藻細菌和藍綠藻等產生的神經毒性物質β-N-甲胺基-L-丙氨酸(BMAA)通過激活N-甲基-D-天冬氨酸或者α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體、引發氧化應激並降解谷胱甘肽，同時BMAA作為一種非蛋白氨基酸，可能導致蛋白異常摺疊，進而導致神經退行性疾病。屍檢發現在ALS患者大腦中有較多BMAA聚集，而健康人腦中未見或偶見。藍藻菌產生的BMAA可能是目前地區性和散發性ALS最可能的環境致病毒素。但是目前還沒有相關研究證明ALS患者腸道菌群中出現藍藻細菌的變化。

(三)腸道菌群與中樞神經系統神經心理疾病

1. 自閉症：自閉症(autism)，又稱孤獨症，是由於神經系統失調而導致的發育障礙，患者不能進行正常的語言表達和社交活動，常做一些刻板和重複性的動作和行為。早在1998年Bohe便推測艱難梭菌可以誘發孤獨症。腸道微生物的代謝產物——丙酸，也可以引起大鼠患自閉症。自閉症兒童與健康兒童相比腸道菌群的多樣性降低，其腸道內的普氏菌屬、糞球菌屬和韋榮球菌科的數量顯著降低，而且自閉症兒童腸道菌群多樣性和數量的降低均與自閉症程度顯著相關，而與腸道癥狀程度和飲食構成無關。一項臨床調查結果表明，自閉症兒童普遍在3歲前曾過度服用抗生素，而抗生素的過度使用會導致腸道菌群失調。也有研究報道口服萬古黴素在短期內對有攻擊行為的自閉症患兒有一定作用。脆弱擬桿菌可以改善自閉症小鼠腸道黏膜屏障功能以及小鼠的行為學癥狀。

2. 抑鬱症和焦慮症：抑鬱症和焦慮症是兩種最為常見的心境障礙疾病，同時抑鬱和焦慮也是神經系統疾病最常見的併發症之一，慢性疾病患者(比如帕金森病、ALS、AD、腦卒中)往往容易出現抑鬱和焦慮癥狀。2015年有研究者分析了抑鬱症患者和健康人的糞便腸道菌群結構，發現抑鬱症患者與健康人群腸道菌群結構存在顯著差異，其理研菌屬細菌比例顯著升高，而柔嫩梭菌屬細菌明顯降低。此外，柔嫩梭菌屬細菌的丰度與抑鬱癥狀嚴重程度呈負相關。感染空腸彎麴菌或鼠類檸檬酸桿菌的小鼠在早期便可表現出焦慮樣行為。研究表明雙歧桿菌或者乳酸桿菌對動物和健康人群都有抗焦慮作用。補充益生菌可能是治療抑鬱症和焦慮症的一種新方法或者輔助治療方法，但具體作用機制還需進一步研究。

(四)腸道菌群與其他中樞神經系統疾病

慢性疲勞綜合征是一種慢性疲勞徵狀，同時伴有失眠健忘、肌肉關節疼痛、精神神經異常等。與健康人群相比，慢性疲勞綜合征患者的腸道菌群發生明顯變化，比如大腸桿菌和雙歧桿菌數量減少，腸球菌和需氧菌數量增多。臨床研究表明服用益生菌可以顯著改善慢性疲勞綜合征患者的疲勞癥狀、健康狀態、焦慮和抑鬱程度。

肝性腦病是由嚴重肝臟疾病所致的代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調綜合征。大量的臨床和動物研究結果顯示，肝性腦病患者的腸道菌群發生了改變，肝性腦病肝硬化患者與對照組間的腸道菌群差異大於非肝性腦病肝硬化患者與對照組間的差異，雖然肝性腦病和非肝性腦病的肝硬化患者的糞便菌群構成沒有明顯的不同，但這兩者的腸黏膜菌群構成存在明顯差異，與非肝性腦病肝硬化患者相比，肝性腦病肝硬化患者腸黏膜的羅氏菌屬減少，腸球菌、韋永球菌、巨型球菌和伯克菌增多，且這些細菌數量的增多伴隨著患者認知功能的減退。目前治療肝性腦病的主要手段，無論是抗生素治療還是口服乳果糖、乳梨糖等益生元或者用微生態調節劑直接補充益生菌，都是通過調節腸道菌群的組成來發揮治療作用。

以上基礎和臨床研究都證實了腸道菌群-腸-腦軸的存在，並且證實了腸道菌群與多種中樞神經系統疾病密切相關。與人體自身基因組相比，腸道菌群更容易受到外界環境影響而發生改變，所以有針對性地對腸道菌群結構進行優化，改善腸道菌群對宿主的影響，可能是潛在的一種治療方法。因此，我們相信，腸道菌群可以作為一種干預「靶點」，在預防和治療神經系統疾病方面發揮作用。

目前元基因組即微生物基因組的研究已經引起科學家高度重視。美國國立衛生研究院於2007年啟動的「人類微生物組計劃」意在幫助人類在健康評估與監測，以及慢性病的早期診斷與治療等方面取得突破性進展。歐盟、美國和日本的科研人員相繼啟動了人類元基因組研究計劃。2015年國際知名微生物學家在Nature和Science兩大雜誌同時發文呼籲多國聯合啟動「國際微生物組計劃」(Human Microbiome Project)，這項被稱為「第二人類基因組計劃」的項目將對人體內所有共生的微生物群落進行測序和功能分析，最終在新葯研發、藥物毒性控制和個體化用藥等方面實現突破性進展。縱觀當前，我國目前在神經科學腸道微生態領域起步較晚，這就敦促我們神經科醫生及神經科學工作者，抓住這次國際微生物組學研究的機遇，為我國神經系統疾病的研究開闢新的領域，同時發現更多的中樞神經系統疾病診療方面的新武器。

中華神經科雜誌 2016年7月第49卷第7期

作者：楊曉東 錢選維 徐紹卿 肖勤（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科）