【盤點】腸道菌群和人類疾病關聯性研究進展

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人體中最多的組成部分是什麼？基因還是細胞呢？NO，NO，是機體的微生物！它們的數量與人體細胞的比例達到10∶1。僅在我們人體腸道中，就含有超過100萬億個細菌，這些細菌有助於人體消化食物，產生維生素以預防食物中細菌所誘發的疾病。

腸道菌群是指機體腸道的正常微生物群的總和，近年來關於腸道菌群的研究不斷湧現，而且科學家們發現，腸道菌群和人類健康中存在直接關聯。越來越多的研究表明，腸道細菌可以通過影響其所寄生的宿主機體的信號通路來引發多種疾病，比如引發癌症、代謝綜合征、甲狀腺病變等疾病。近年來，在該研究領域也出現了不少亮點研究和突破性成果，本文中小編就對此進行了盤點。

【1】怎麼吃才減肥，這得問你的腸道菌

我們的消化系統中居住著上千種不同的微生物，其中有許多微生物參與了人體代謝。近年來人們發現，不同個體的腸道微生物組具有顯著的差異，而且腸道微生物組與不少疾病有感，比如二型糖尿病、動脈硬化和肥胖症。

那麼，腸道菌、膳食與人體究竟是如何互作的呢？這個問題非常複雜，其中的因果關係很難解讀。Chalmers理工大學的科學家們最近開發了一個數學模型，通過代謝建模對微生物群落進行分析。這是一個解讀微生物-微生物、膳食-微生物和微生物-宿主互作的有力工具，可以根據不同個體的腸道微生物組預測他們對膳食干預的反應。相關論文發表在本期的Cell Metabolism雜誌上。「這一模型可以幫助我們理解不同腸道菌在代謝中的作用，進而掌握人類代謝的基礎機制，」領導這項研究的Jens Nielsen教授說。Nielsen教授和同事用體外和臨床數據驗證了這一模型的實用性，揭示了一些常見腸道菌對人體代謝的影響。

研究人員首先分析了一群超重患者的腸道微生物組，根據微生物組多樣性的高低將他們分為兩組。隨後他們通過膳食干預幫助這些患者減肥，並分析患者血液和糞便中的代謝組。研究顯示，研究人員開發的數學模型可以準確預測不同患者對膳食干預的應答。

【2】《轉》訪趙立平：歷時25載的腸道菌群探索之路

隨著物質生活的豐富多樣化，中國人群肥胖比率正快速升高，肥胖不再是富貴的象徵，也不再是單純形體的外觀表象。肥胖帶來的更多是冠狀動脈硬化、胰島素抵抗、炎症、代謝紊亂，甚至癌症！有研究表明，人類腸道菌群與脂肪存儲和代謝有關。於是，關於腸道菌群的研究開始活躍於科學家們的視線中。趙立平教授作為此次轉化醫學網特約的訪談嘉賓，是一位從事腸道菌群研究已經25年的資深專家。下面趙教授就為我們大家講一講有關腸道菌群和利用腸道菌群而發生在他自己身上的那些事兒。

從植物細菌開始，結緣腸道微生物

轉化醫學網：趙教授，您好！我們知道您是研究腸道微生物的，能和我們談一談從事腸道微生物的緣由嗎？

趙立平：其實之前最開始我一直是從事的是植物病原細菌生物防治的研究，簡單說就是從植物上分離有益菌，然後防治植物病原細菌。因為當時有很多細菌的材料，經同事了解到國外有報道用添加芽孢桿菌的飼料可以改善和預防動物疾病，這樣讓動物長得快一些，增加產量。於是，用同事提供的兩種引起雞和豬腹瀉的病菌作為對象，經過篩選找到一種對這兩種菌有很強抑制作用的植物菌株，後來就用這種植物菌做為益生菌做成了一個產品，並申報了專利和拿到了飼料添加劑的批號。就這樣開始了關於益生菌的研究。

【3】腸道微生物多樣性下降，新的心臟病危險因素？

一項研究結果顯示，腸道微生物多樣性下降與高體重指數（BMI）、甘油三酯水平及低高密度脂蛋白（HDL）水平相關。這是第一項確定腸道微生物與體重及血脂關聯的研究。具體來說，34種腸道細菌與BMI和血脂相關，這些腸道微生物獨立於年齡、性別和宿主基因可解釋6%的血脂水平變化。然而，腸道微生物對低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇水平的影響極小。

主要研究者Jingyuan Fu（荷蘭格羅寧根大學醫學中心）指出，此前我們已經知道細菌群落與多種疾病的個體易感性相關，包括心血管疾病；現在可以將腸道微生物多樣性下降列為新的心臟病危險因素。這是第一次在大規模人群中確立腸道微生物和血脂之間的關聯。

研究概要

研究者對Dutch LifeLines-DEEP隊列中的893名參與者的宿主基因組、腸道微生物、體重指數和血脂進行了系統分析。其中採用了最先進的深度測序技術分析了哪些特定細菌與BMI和血脂水平變化相關。

參與者的BMI範圍為16.9-44.9，肥胖（BMI＞30）發生率與整個荷蘭人群相當。研究者排除了服用降脂藥物或抗生素的患者。

【4】腸道菌群也能檢測結直腸癌突變？

近期在美國人類遺傳學協會（ASHG）2015年會上發布了一項研究結果。研究發現，腸道菌群的構成和數量與結直腸癌的突變存在相關性。研究人員認為，將來對大便樣本進行菌群的構成和數量的分析就可以確定結直腸癌的突變類型。控制腸道菌群有可能預防和治療結腸癌。

據一項最新研究顯示，結腸癌腫瘤組織周圍的菌群分析可作為無創篩查的一種方法，並且該方法比大便隱血檢測更具有敏感性和特異性。該研究發布在美國人類遺傳學協會（ASHG）2015年會上。

「該檢測可能具有決定性的意義，因為每個腫瘤都可能會有不同的突變譜以及不同的基因突變，而該突變則可能對周圍菌群產生影響。」明尼蘇達大學的Ran Blekhman博士介紹道。

Blekhman博士團隊分析了健康的結腸細胞和結直腸癌患者的腫瘤細胞的基因差異，然後發現特定的腫瘤突變與特定的腸道菌群情況相關。比如，在攜帶APC基因突變的人群中，家族性腺瘤性息肉病（一種遺傳性癌症綜合征）與梭桿菌屬大量出現存在強相關。

他指出，他們實驗室是第一個對特定腫瘤突變與腫瘤周圍微生物環境的構成進行相關性分析的實驗室。

【5】H7N9禽流感病毒感染與腸道菌群的關係

2013年首次在中國出現人感染H7N9病毒病例，一時間引發了全國各地人們對禽流感的恐慌。

H7N9為什麼如此可怕？H7N9亞型禽流感病毒是甲型流感中的一種，以前僅在禽間發現，後來出現在人類身上，臨床上人感染H7N9潛伏期為7天以內，患者一般表現為流感樣癥狀，如發熱，咳嗽，少痰，可伴有頭痛、肌肉酸痛和全身不適。重症患者病情發展迅速，表現為重症肺炎，體溫大多持續在39攝氏度以上，出現呼吸困難，可伴有咳血痰；可快速進展出現急性呼吸窘迫綜合征、縱隔氣腫、膿毒症、休克、意識障礙及急性腎損傷等。

近日，浙江大學傳染病國家重點實驗室及感染性疾病協同創新中心的李蘭娟院士、秦楠研究員及鄭焙文、姚堅博士等團隊人員採用宏基因組技術對H7N9患者腸道菌群進行了研究，文章發表於Nature集糰子刊《Scientific Reports》。研究分析了抗生素治療對腸道菌群產生的影響。該項研究結果尋找的與H7N9患者密切相關的特異性微生物標記物為指導臨床用藥以及研發益生菌和檢測試劑盒提供了理論依據。

【6】腸道細菌影響癌症治療成功率

一種癌症治療方法能起到多大作用，取決於在你腸道中生活的細菌。兩項在小鼠身上開展的研究表明，腸道細菌會影響癌症治療的效用。

諸如易普利姆瑪等藥物，供患有晚期黑色素瘤的病人服用。它們通過激活免疫系統以幫助其對抗癌症而發揮作用。一些服用這種藥物的病人會經歷腸道炎症。這讓來自法國里爾大學的Mathias Chamaillard開始思考，腸道細菌是否可能同這種藥物發生相互作用。

為此，Chamaillard和同事讓腸道中缺少細菌的小鼠服用易普利姆瑪。同擁有正常腸道細菌的小鼠相比，該藥物在治療這些小鼠體內的癌症上並沒有那麼有效。當讓正常小鼠服用抗生素以清除腸道細菌時，藥物的效用也有所降低。

糞便樣品顯示，易普利姆瑪導致腸道中的兩種細菌減少，即擬桿菌和伯克氏菌。在兩組小鼠體內補充這些微生物會使藥物功效恢復。

【7】腸道菌群或有助於減肥

腸道菌群，即生活在我們腸道內的所有微生物，主要是細菌。在過去的幾年中，對於腸道菌群的研究，已經開始解開它在我們身體中的巨大作用，以及它如何共生地影響我們器官的功能。特別是，微生物也對熱量吸收的方式和脂肪細胞的發育產生影響。通過研究沒有菌群的小鼠，瑞士日內瓦大學醫學院的科學家們，能夠解釋「微生物的缺乏如何對肥胖產生一個顯著的效果」。事實上，它引發了一種令人驚訝的代謝機制：白色脂肪細胞——它的過量可導致肥胖和胰島素抵抗，被轉化成類似棕色脂肪的細胞（它們被稱為「米色脂肪」），以保護身體免於多餘的重量及其破壞性的後果。這一研究結果發表在最近的《Nature Medicine》上，可為全新的肥胖治療方法，打開新的大門。

哺乳動物有2種類型的脂肪：棕色脂肪，其主要功能是燃燒卡路里，以產生熱量；而白色脂肪則被用作能量儲存。在健康人體內，白色脂肪組織約佔身體質量的25%。然而，當過量的時候，白色脂肪會引發胰島素抵抗和糖尿病。相反，棕色脂肪，可提高胰島素的敏感性，並且它與肥胖呈負相關。

【8】腸道菌驚人之舉：告訴你吃飽了

吃不下甜點了？你腸道中的細菌可能會告訴你一些事情。根據11月24日在《Cell Metabolism》上發表的一項研究報道稱，餐後二十分鐘，腸道菌會產生一些蛋白質，抑制動物對食物的攝取。研究人員還展示了注入小鼠和大鼠體內的這些蛋白質，如何作用於大腦，減少食慾，從而表明腸道菌可能幫助控制我們進食的時間和數量。

新的證據與當前的食慾控制模式並存，這涉及到一些激素，從腸道信號，到我們餓了或進食時的大腦迴路。研究人員首次發現，細菌蛋白——在吃飽後由共生的大腸桿菌產生，可影響腸-腦信號的釋放（例如，GLP-1和PYY），並激活大腦中的食慾調控神經元。

本文資深作者、法國魯昂大學和國家健康與醫學研究院（INSERM）營養、健康&大腦實驗室的Sergue？ Fetissov指出：「目前，有這麼多的研究，探究不同病理條件下的微生物組成，但他們並沒有去探討這些關聯背後的機制。我們的研究表明，來自大腸桿菌的細菌蛋白質，可參與人體用以通知飽腹感的相同分子途徑，現在我們需要知道，改變了的腸道微生物如何可以影響這種生理學。」

【9】帕金森疾病或始於機體胃腸道

近日一項來自丹麥奧胡斯大學等處研究人員的最新研究結果表明，人類的帕金森疾病或開始於機體的胃腸道，通過迷走神經擴散到大腦，相關研究發表於國際雜誌Annals of Neurology上。

研究者Elisabeth Svensson教授指出，文章中我們對1.5萬名登記的病人進行研究，這些患者機體胃部的迷走神經均被切斷，在1970年至1995年間切斷患者胃部的迷走神經常常會作為一種治療潰瘍的療法，如果帕金森疾病的確始於胃腸道，隨後通過迷走神經擴散到大腦，那麼進行迷走神經切斷術的患者就應當盡量減少迷走神經的切除，從而來保護機體抵禦帕金森疾病的發生。

文章中，研究者表示，進行整個迷走神經切除的患者往往會被保護免於換帕金森疾病的發生，患帕金森的風險在20年後會減半，僅切除一部分迷走神經的患者並不會被保護免於帕金森的發生，因此這同研究者的假設基本一致，即免於帕金森疾病的整個過程依賴於完整未受損的迷走神經，而且迷走神經能夠順利達到大腦並且影響大腦的功能。

【10】科學家在腸道微生物組中發現引髮結腸癌的罪魁禍首

一篇發表於國際雜誌Genome Medicine上的研究論文中，來自國外的研究人員通過研究指出，結腸癌患者機體腸道細菌的改變或可幫助揭示某些毒力細菌和結腸癌的發病直接相關，文章中研究者鑒別出了一種新型的細菌毒力特性，者或可幫助醫生們預測患者機體腸道細菌的改變如何來影響癌症患者的預後。

人類腸道的微生物組，即眾多微生物的集合，微生物組和不同的細菌會共同維持一個健康的腸道，而且腸道微生物也被認為在結腸癌的發展中扮演著重要的角色；此前有研究發現結腸癌患者腸道的微生物組的細菌發生著明顯變化，即腫瘤處的細菌多樣性較高，而且相比健康組織而言腫瘤患處的致病細菌的水平較高。儘管研究者揭開了致病性細菌和結腸癌的關係，但目前研究者並不清楚其具體關聯。

研究者Michael Burns教授指出，我們在結腸癌患者機體的腸道中鑒別出了兩種毒力細菌的存在，而且通過對這些病原體相似性的分析，以及腸道微生物組的分子我們鑒別出了結腸癌的單一特性，這或許可以幫助開發治療結腸癌的新型療法。

【11】Cell：生物鐘紊亂可干擾腸道微生物節律促進宿主患肥胖等代謝性疾病

有機體中不管是細菌還是人類都有生物鐘，生物鐘可以幫助其同步每一天的生物活性；近日，刊登在國際著名雜誌Cell上的一篇研究報告中，來自魏茨曼科學研究學院的研究人員揭示了，人類和小鼠機體中的腸道微生物也具有生物鐘，而腸道微生物的生物鐘則會被寄生宿主的機體生物鐘所控制，而宿主生物鐘的打亂則會改變機體腸道微生物的節律及組成，從而引發肥胖和其它代謝類疾病的發生。

文章作者Eran Elinav表示，由於反覆性時差或輪班工作影響而引發生物鐘長期紊亂的個體往往更易出現肥胖及其它代謝性障礙疾病，本文研究發現為我們後期開發合適的預防性措施或療法來降低生物鐘紊亂個體疾病的發生提供了一定的線索和思路。

人類生物鐘打亂是最近生活方式改變的一個主要標誌，比如個體長期輪班工作或者經歷頻繁地跨時區飛行，這些行為方式往往都會引發一系列的機體疾病，比如肥胖、糖尿病、癌症及心腦血管疾病等。截止到目前，研究者並不清楚為何生物鐘的改變會增加個體患病的風險。

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