腦卒中二級預防的抗血小板治療

引言—抗血小板治療用於急性缺血性腦卒中的治療和腦卒中的預防。抗血小板治療可減少動脈粥樣硬化高危患者和已知有癥狀的腦血管疾病患者的腦卒中發病率。

腦卒中二級預防的抗血小板治療將總結在此。急性缺血性腦卒中和腦卒中一級預防的抗血小板治療將單獨討論。 (參見「急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作的抗血栓形成治療」和「冠狀動脈性心臟病與腦卒中的一級預防概述」)

預防心房顫動患者複發腦卒中的抗血栓治療見其他專題。 (參見「心房顫動：使用抗凝治療預防栓塞」)

阿司匹林—阿司匹林是最常用的抗血小板藥物，它具有抑制環氧合酶的作用，進而減少血小板聚集刺激物血栓素A2的生成。這一作用干擾血栓的形成，從而降低腦卒中的風險。 (參見「阿司匹林在心血管疾病一級和二級預防中的獲益和風險」)

抗血栓治療試驗協作組(Antithrombotic Trialists Collaboration, ATC)2002年發表的meta分析支持阿司匹林預防缺血性腦腦卒中和心血管事件的效果[1]。ATC分析了195項比較抗血小板治療(主要是阿司匹林)與安慰劑預防腦卒中、心肌梗死(myocardial infarction, MI)和血管性死亡的隨機對照試驗，這些試驗納入有某種血管疾病或存在提示阻塞性血管疾病風險增加的其他狀況的高危患者。與安慰劑相比，抗血小板藥物治療(主要是阿司匹林)患者非致死性腦卒中的相對危險降低率(relative risk reduction, RRR)為25%。

對於2002年ATC中存在既往腦血管病[短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)或腦卒中]的亞組患者，抗血小板治療減少22%的繼發性腦卒中、MI或血管性死亡的風險；絕對獲益是，經過29個月的治療，每1000例患者可預防36次事件[1]。抗血小板治療的益處與性別、年齡(大於或小於65歲)、糖尿病或高血壓無關。2009年ATC對16項安慰劑對照二級預防試驗的meta分析報道了類似的研究結果；阿司匹林使所有嚴重血管性事件風險降低了19%，並使缺血性腦卒中風險降低了22%[2]。

高危患者停用抗血小板治療本身可能就會增加腦卒中的風險。一項研究發現，289例因腦梗死而住院的患者中有13例住院不久前停用抗血小板治療；大多患者此前一直使用阿司匹林[3]。這13例患者都在腦卒中發作前的6-10日內停用了抗血小板藥物，這一時程與受抑制血小板的已知壽命(大約10日)相一致。另外，一項比較309例腦卒中患者和309例匹配對照者的病例對照研究發現，停用阿司匹林會導致TIA或缺血性腦卒中風險的明顯增加(OR 3.4，95%Cl 1.08-10.63)[4]。

阿司匹林除對腦卒中二級預防有益之外，還能在有確診疾病的多類患者中降低其他心血管事件的風險。此外，有大量證據表明，長期使用阿司匹林能夠降低某些癌症導致死亡的風險。 (參見「阿司匹林在心血管疾病一級和二級預防中的獲益和風險」和「Cancer prevention」, section on 『Aspirin and other anti-inflammatory drugs』)

對阿司匹林無反應和抵抗的問題，以及腸溶包衣對抗血小板活性的影響，將單獨討論。 (參見「阿司匹林無反應和抵抗」)

評估行頸動脈內膜切除術患者阿司匹林治療和劑量的研究見其他專題。 (參見「頸動脈內膜切除術」，關於『阿司匹林』一節)

阿司匹林的劑量—在腦卒中的二級預防研究中，阿司匹林的劑量範圍為20-1300mg。大多數研究發現，50-325mg/d的劑量與更大劑量的藥效相當[1,5-10]。另外，在50-325mg/d這一範圍內，較低劑量似乎與較高劑量的益處相同[1,6,10]。

例如，ATC對195項二級預防試驗的評價結果顯示，與安慰劑組相比，應用75-150mg/d的劑量所降低的風險和應用150-325mg/d所降低的風險是相同的[1]。ATC對直接比較阿司匹林小於75mg/d和大於等於75mg/d試驗的分析顯示，兩種給藥方案的效果差異無統計學意義。然而，ATC指出，對阿司匹林劑量小於75mg/d的評估尚未像對75-150mg/d劑量的評估那樣廣泛，因此，與較高劑量阿司匹林相比，小於75mg/d劑量的效果仍不確定。

正如荷蘭TIA試驗所顯示，甚至更低劑量的阿司匹林也可能有效[11]。這項研究發現，對已發生過TIA或輕微缺血性腦卒中的患者，30mg/d與283mg/d的阿司匹林對腦卒中的預防具有相似的效力。歐洲腦卒中預防研究2(European Stroke Prevention Study, ESPS-2)發現，與安慰劑組相比，50mg/d阿司匹林可使腦卒中風險降低18%(每治療1000例患者可預防29次腦卒中事件)，該效果與上文引用的其他試驗的效果相當[6]。這一極低劑量的阿司匹林獲益與實驗室觀察結果一致，即30mg/d阿司匹林能夠完全抑制血栓素A2的生成[12]。

鑒於不同劑量的阿司匹林對預防缺血性腦卒中有著表面上相當的獲益，以及將在下文討論的較高劑量的阿司匹林會使出血併發症的風險增加，我們推薦將50-100mg/d的劑量用於缺血性腦卒中的二級預防。這個推薦與美國胸科醫師學會(American College of Chest Physicians, ACCP)目前的指南所推薦的劑量(75-100mg/d)相近[13]。

毒副作用與出血風險—阿司匹林的劑量越小，胃腸道的毒副反應也就越低[5,11,14]。例如，英國TIA試驗顯示，使用安慰劑的患者中有1.6%發生了胃腸道出血，而使用300mg阿司匹林的患者胃腸道出血比例為2.6%，使用1200mg阿司匹林的患者的比例為4.7%[5]。較輕度胃腸道癥狀也可見相似的劑量關係。

一項對自31項隨機對照試驗數據進行的分析顯示，阿司匹林劑量小於等於200mg/d比較高劑量的嚴重出血性事件發生率顯著降低[15]。不過，小於100mg/d的劑量與100-200mg/d的劑量相比，在嚴重出血方面沒有差異。當考慮出血併發症(包括重度、輕度和無臨床意義的事件)總體發生率時，與使用100-200mg/d和大於200mg/d的阿司匹林相比，使用小於100mg/d的劑量所導致的出血風險更低。

後來的一項meta分析納入了22項比較低劑量阿司匹林(75-325mg/d)與安慰劑預防心血管事件的隨機試驗，結果表明，阿司匹林在低劑量範圍內預防效果相似[16]。與安慰劑相比，阿司匹林將任何部位的嚴重出血、嚴重的胃腸道出血和顱內出血的相對危險度增至1.7-2.1倍。然而，對於任何部位的嚴重出血發作(以胃腸道為主)和顱內出血的年絕對風險分別增加了0.13%和0.03%。此外，目前沒有證據顯示「較高的」低劑量阿司匹林(>162-325mg/d)比「較低的」低劑量(75-162mg/d)會增加出血的風險。

氯吡格雷—氯吡格雷是一種抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)依賴性血小板聚集的噻吩並吡啶。

CAPRIE試驗隨機將19,185例近期患腦卒中、MI或癥狀性外周動脈疾病(peripheral artery disease, PAD)患者(3種入組疾病大致平均分配)分配至阿司匹林(325mg)治療組或氯吡格雷(75mg)治療組[17]。氯吡格雷組比阿司匹林組的主要終點(腦卒中、MI或血管性死亡的複合結局)顯著降低(每年5.3% vs 5.8%；RRR 8.7%，95%Cl 0.3%-16.5%)。

CAPRIE試驗中氯吡格雷優於阿司匹林的益處隨入選患者疾病的不同而有所差異[17]。PAD患者中觀察到的獲益最多，而用氯吡格雷和阿司匹林治療近期腦卒中和MI患者的複合結局差異無統計學意義。不過，由於這些研究結果均基於試驗亞組分析，所以這些研究結果的證據強度受限。

參與氯吡格雷代謝的肝酶(如，CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19)基因多態性或血小板P2Y12受體基因多態性可能會影響氯吡格雷抑制血小板聚集的能力。然而，對於心血管疾病患者，特別是有腦卒中或TIA病史的患者，目前尚缺乏可靠的前瞻性數據支持使用血小板功能體外檢測或基因分型對氯吡格雷抵抗進行常規檢查。2010年美國心臟病學會基金會(American College of Cardiology Foundation)和美國心臟協會(American Heart Association, AHA)發表的一項臨床警告指出，遵從現有指南進行抗血小板治療仍是治療的基本原則，指南進一步指出，沒有足夠的證據支持為使用氯吡格雷而推薦常規血小板功能測定或基因檢測[18]。

心血管疾病中氯吡格雷抵抗/無反應的問題將單獨作更詳細的討論。 (參見「氯吡格雷抵抗與氯吡格雷治療失敗」)

氯吡格雷的副作用—氯吡格雷副作用表現優於阿司匹林，其皮疹和腹瀉的發生率略高，但胃部不適或胃腸道出血的發生率略低[16]。不同於與之化學結構相近的噻氯匹定(參見下文『噻氯匹定』)，氯吡格雷引起的重度中性粒細胞減少並不比阿司匹林常見[17]。

阿司匹林聯用氯吡格雷—對於大多數缺血性腦卒中患者，阿司匹林與氯吡格雷長期聯用並沒有比單用其中任一藥物帶來更大的預防腦卒中獲益，但卻顯著增加了出血併發症的風險[19-22]。

來自MATCH試驗的結果支持這一結論[19]。該研究納入了7599例腦卒中或TIA患者，這些患者還存在一些其他的「高危」特徵，這些特徵包括既往MI、既往腦卒中(除了就診事件外)、糖尿病、心絞痛或癥狀性PAD。主要終點為缺血性腦卒中、MI、血管性死亡或因急性缺血再入院的複合終點。患者被隨機分配至氯吡格雷(75mg/d)聯用阿司匹林(75mg/d)組，或者單用氯吡格雷(75mg/d)組。共隨訪18個月。觀察的結果報告如下[19]：

●與單用氯吡格雷相比，阿司匹林聯用氯吡格雷治療並沒有降低嚴重血管事件的發生風險(RRR 6.4%，95%Cl -4.6%至16.3%)。

●與單用氯吡格雷相比，阿司匹林聯用氯吡格雷顯著增加了危及生命的出血併發症，尤其是顱內出血和胃腸道出血。在18個月的試驗期間，聯合治療組中危及生命的出血絕對風險增加了1.3%(95%Cl 0.6-1.9)，另外嚴重出血風險增加1.3%。

●總體上講，與單用氯吡格雷相比，阿司匹林和氯吡格雷聯合治療組每治療1000例患者可能預防10次缺血事件的發生(無統計學意義)，而其代價是每治療1000例患者會出現13次危及生命出血。

一些作者已經指出了MATCH試驗的局限性。例如，MATCH的受試者中，有54%的患者因腔隙性腦卒中而被納入試驗，而腔隙性腦卒中是一種複發風險最低的腦卒中亞型[23]。另外，沒有報道有關治療與腦卒中機制間相互作用的數據，因而無法確定聯合治療是否仍在某一特殊腦卒中亞型中發揮作用。 (參見下文『腦卒中亞型』)

對於急性冠脈綜合征的患者，阿司匹林與氯吡格雷聯合治療已顯示出優於單用阿司匹林的獲益。不過，冠心病患者和腦血管疾病患者之間存在重要差異[24]，在急性期開始的短期治療和長期預防治療之間也存在重要差異。MATCH試驗的結果有助於強調這些區別。 (參見「抗血小板藥物在急性非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征中的應用」，關於『氯吡格雷』一節)

MATCH試驗評估阿司匹林聯用氯吡格雷與氯吡格雷單葯治療對腦卒中或TIA患者的效果，而CHARISMA試驗與之[19]不同，後者評估了阿司匹林聯用氯吡格雷與阿司匹林單葯治療的效果[20]，研究納入15,603例患者，有些患者存在確診的心血管疾病(冠狀動脈疾病、缺血性腦血管疾病或PAD)患者，另外21%的患者有多種動脈粥樣硬化血栓形成危險因素(如，糖尿病、高血壓、原發性高膽固醇血症、目前吸煙、無癥狀性頸動脈狹窄≥70%)。患者被隨機分配至低劑量阿司匹林(75-162mg/d)聯用氯吡格雷(75mg/d)組或安慰劑組。中位觀察期為28個月時，所得觀察結果如下[20]：

●與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯用氯吡格雷未能降低主要複合終點事件的風險(MI、任何原因引起的腦卒中或心血管源性死亡)(6.8% vs 7.3%；RR 0.93，95%Cl 0.83-1.05)

●與阿司匹林單葯治療相比，聯合治療會引起中度出血顯著增加(2.1% vs 1.3%)，而嚴重出血風險增加程度不明顯(1.7% vs 1.3%)

腦卒中亞型—阿司匹林加氯吡格雷雙重抗血小板治療已經在缺血性腦卒中不同亞型中進行過研究，其中包括小血管疾病和大動脈粥樣硬化。

一項隨機試驗(SPS3)評估了3000多例經磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)證實的皮層下(即，腔隙性)腦卒中患者。阿司匹林聯合氯吡格雷的治療組在完成前被終止，這是因為被分配至雙重抗血小板治療組的患者比僅接受阿司匹林治療的患者出血事件(大多為全身性出血)的發生率和死亡率較高[25]。在最終的分析中，接受阿司匹林聯合氯吡格雷治療的患者與接受阿司匹林單葯治療的患者相比，其每年嚴重出血發生率(2.1% vs 1.1%；HR 1.97，95%Cl 1.41-2.71)和全因死亡率(2.1% vs 1.4%；HR 1.52，95%Cl 1.14-2.04)均顯著升高[26]。這些結果，特別是當將其與MATCH試驗(參見上文『阿司匹林聯用氯吡格雷』)結果一併解讀時，提示阿司匹林加氯吡格雷長期雙重抗血小板治療對腔隙性腦卒中患者是有害的。此外，在SPS3試驗中，阿司匹林聯合氯吡格雷治療與阿司匹林單葯治療相比，並未降低腦卒中的複發風險[26]。

兩項納入近期有癥狀性大動脈狹窄患者的小型試驗(CARESS和CLAIR)發現，與阿司匹林單葯相比，早期聯用阿司匹林和氯吡格雷可減少經顱多普勒超聲探測到的微栓子信號的數量[27,28]。然而，這種替代測量是否可轉化為對癥狀性大動脈狹窄患者的臨床獲益尚不明確。

SAMMPRIS試驗是評估血管成形術、支架術及強化藥物治療與單純強化藥物治療對近期有癥狀性顱內大動脈狹窄患者影響的研究。所有受試者在入組後的最初90日均接受阿司匹林和氯吡格雷聯合治療[29]。結果發現，與歷史對照組相比，強化藥物治療組腦卒中複發率和死亡率均減少，這提示在此類情況下，短期雙重抗血小板治療是有益的。因此，我們建議，對於近期由癥狀性顱內大動脈疾病患者，應用阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板治療90日，然後改為抗血小板單葯治療。 (參見「顱內大動脈粥樣硬化」，關於『SAMMPRIS試驗』一節)

抗血小板治療在缺血性腦卒中急性期(最初48小時)的應用將單獨討論。 (參見「急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作的抗血栓形成治療」，關於『抗血小板藥物』一節)

應用阿司匹林聯合氯吡格雷預防心房顫動患者複發腦卒中的內容見其他專題。 (參見「心房顫動：使用抗凝治療預防栓塞」，關於『抗凝藥單葯治療的可能替代選擇』一節)

雙嘧達莫—雙嘧達莫通過抑制腺苷脫氨酶和磷酸二酯酶的活性，導致腺苷、腺嘌呤核苷酸和環磷酸腺苷(adenosine monophosphate, AMP)的累積，從而破壞血小板的功能。雙嘧達莫也可能造成血管舒張。

雙嘧達莫現有兩種劑型：

●速釋型，通常一次50-100mg，一日3次

●含有阿司匹林(25mg)加緩釋雙嘧達莫(200mg)的專利劑型，一日2次

雙嘧達莫單葯治療腦卒中二級預防的效果由下列研究確立：

●ESPS-2試驗將6602例近期患TIA或缺血性腦卒中的患者隨機分配至4組中的一組：單用200mg緩釋雙嘧達莫，一日2次；單用25mg阿司匹林一日2次；25mg阿司匹林與200mg緩釋雙嘧達莫聯用，一日2次；安慰劑組[6]。與安慰劑組相比，緩釋雙嘧達莫單葯組(OR 0.81，95%Cl 0.76-0.99)和阿司匹林單葯組(OR 0.79，95%Cl 0.65-0.97)均能觀察到腦卒中風險減少的獨立且明顯的益處。復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫組比兩個單葯組的益處更加顯著(參見下文『阿司匹林聯合雙嘧達莫』)，聯合組比安慰劑組的獲益(OR 0.59，95%Cl 0.48-0.73)也更顯著。

●後來一項針對目前所有隨機試驗中個體患者數據的meta分析發現，與對照組相比，單用雙嘧達莫能有效地降低腦卒中複發風險(OR 0.82，95%Cl 0.68-1.0)[30]。因為ESPS-2試驗[6]在此項meta分析中提供了57%的數據，ESPS-2試驗結果很有可能是該分析結果最主要的影響因素[30]。當排除ESPS-2試驗數據後，與對照組相比，單用雙嘧達莫的效果並沒有統計學意義。這是否由ESPS-2以外的試驗應用較低劑量和速釋劑型所引起尚不清楚。

雙嘧達莫的副作用—頭痛是雙嘧達莫最為熟知的副作用[30]，頭痛也是ESPS-2和ESPRIT[6,31]這兩項大型臨床試驗中由緩釋雙嘧達莫引起的最常見不良反應。一項納入55歲及以上受試者應用復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫的研究顯示，在單次給葯後39.7%的患者發生頭痛，女性較男性明顯更有可能出現頭痛(分別為49.6%和28.6%)[32]。與阿司匹林-緩釋雙嘧達莫相關的頭痛大多是自限性的，在2小時時測得的頭痛緩解結果顯示，對乙醯氨基酚的止痛效果並沒有明顯優於安慰劑(75.5%和69.4%)。頭痛的總體發生率在7日期間顯著下降至不足20%。ESPS-2試驗中，與阿司匹林或安慰劑相比，雙嘧達莫組出現胃部不適和/或腹瀉並需要停葯的情況也更常見。

值得注意的是，在ESPS-2試驗以及後來的一項meta分析中，與雙嘧達莫或安慰劑相比，阿司匹林導致所有部位出血和胃腸道出血的次數均更多[6,30]。事實上，ESPS-2試驗中雙嘧達莫組的出血併發症與安慰劑組的發生頻率相當。

對心臟的影響—人們擔心雙嘧達莫可能導致心肌缺血發生率增加，但兩項大型臨床試驗(ESPS-2和ESPRIT)和一項meta分析的結果消除了這種顧慮[30,31,33]。這種顧慮與雙嘧達莫可能導致冠狀動脈血管擴張有關[34]，這是在心臟負荷試驗中靜脈給予雙嘧達莫時首先發現的[35]。由於這一問題，2002年美國心臟病學學會/美國心臟協會對慢性穩定型心絞痛患者的治療指南推薦，避免將雙嘧達莫用於穩定型心絞痛患者[36]。

然而，下列觀察結果提示，應用緩釋雙嘧達莫預防腦卒中不會增加心肌缺血或心肌梗死的風險：

●一項針對ESPS-2數據的分析發現，應用緩釋雙嘧達莫不會增加有冠狀動脈疾病史患者的心肌缺血發生率或死亡率[33]。

●一項meta分析發現，口服雙嘧達莫對心臟的影響是中立的，不論與對照組相比，還是在和阿司匹林聯用時與阿司匹林單葯相比，它沒有改變有腦卒中或TIA既往病史患者的MI發生率[30]。

●在ESPRIT試驗中，阿司匹林和雙嘧達莫(主要為緩釋雙嘧達莫)聯用可以減少首發心臟事件這一結局，但差異沒有統計學意義，並可顯著減少包括所有血管性死亡和非致命性MI的主要複合結局發生率[31]。 (參見下文『阿司匹林聯合雙嘧達莫』)

阿司匹林聯合雙嘧達莫—阿司匹林聯合雙嘧達莫對腦卒中二級預防的益處似乎是疊加的，復方阿司匹林-緩釋雙嘧達比單用阿司匹林更有效。支持這一結論的數據來自於以下隨機試驗：

●一項針對6項隨機試驗共7648例患者的meta分析顯示，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯合雙嘧達莫(包括速釋和緩釋劑型)可使腦卒中風險顯著降低(RR 0.77，95%Cl 0.67-0.89)[37]。這項meta分析中接近80%的患者都來自於ESPS-2和ESPRIT這兩項試驗。

●ESPS-2試驗中，在隨訪24個月時，阿司匹林-緩釋雙嘧達莫組比阿司匹林單葯組的腦卒中風險顯著降低(9.9% vs 12.9%；RRR 23%，95%Cl 9.2-37.0)[6]。兩組間死亡風險的差異無統計學意義。阿司匹林-緩釋雙嘧達莫組與阿司匹林單葯組的出血併發症風險沒有顯著差異，但兩組均比安慰劑組有更高的出血併發症發生率。

●在隨後的ESPRIT試驗中，2739例推測為動脈源性TIA或輕型腦卒中且發病在6個月內的患者被隨機分配至阿司匹林單葯組(30-325mg/d)或阿司匹林加雙嘧達莫組(200mg，一日2次)，進行開放性治療。兩組應用的阿司匹林中位劑量均為75mg/d，且大多數患者(83%)使用雙嘧達莫的緩釋劑型，而不是速釋劑型[31]。在平均3.5年的隨訪期間，在主要複合結局(所有血管源性死亡、非致命性腦卒中、非致命性MI或嚴重出血併發症)方面，阿司匹林加雙嘧達莫組比阿司匹林單葯組顯著更少(13% vs 16%；HR 0.80，95%Cl 0.66-0.98，每年絕對風險降低率1.0%)。

ESPRIT試驗納入了阿司匹林劑量範圍在30-325mg/d的患者，從而減少了人們對ESPS-2中阿司匹林-緩釋雙嘧達莫優於單用阿司匹林可部分歸因於極低劑量阿司匹林(25mg，一日2次)的顧慮。

雙嘧達莫具體的劑型可能對療效有重要影響。在上文引用的meta分析中，阿司匹林聯合速釋雙嘧達莫在腦卒中的二級預防中優於阿司匹林單葯，但差異沒有統計學意義(RR 0.83，95%Cl 0.59-1.15)[37]。相比之下，在更大型的ESPS-2和ESPRIT試驗中[6,31]，全部或絕大多數患者應用緩釋雙嘧達莫，阿司匹林-緩釋雙嘧達莫比阿司匹林單葯顯著降低了腦卒中風險[37]。

頭痛是雙嘧達莫最常見的副作用。 (參見上文『雙嘧達莫的副作用』)

人們一直擔心雙嘧達莫通過舒張血管而產生冠狀動脈盜血現象，從而可能引起冠狀動脈缺血。儘管復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫比單用阿司匹林在減少MI方面沒有額外的獲益，但在ESPS-2或ESPRIT試驗中也未發現這種用法使風險增加[6,31]。 (參見上文『對心臟的影響』)

阿司匹林聯合緩釋雙嘧達莫vs氯吡格雷—ProFESS試驗顯示，單用氯吡格雷與阿司匹林-緩釋雙嘧達莫在腦卒中二級預防上的風險和益處相似[38]。該試驗納入了20,332例非心源栓塞缺血性腦卒中患者，將其隨機分配至接受阿司匹林-緩釋雙嘧達莫治療(25/200mg，一日2次)或氯吡格雷治療(75mg，一日1次)。ProFESS應用了2x2析因設計，患者也被隨機分配至替米沙坦或安慰劑組，試驗結果將在別處討論。 (參見「降壓治療預防複發性腦卒中或短暫性腦缺血發作」，關於『PRoFESS試驗』一節)

在平均隨訪2.5年時，觀察到抗血小板治療的結果如下：

●阿司匹林-緩釋雙嘧達莫與氯吡格雷治療在腦卒中複發方面的主要結局沒有差異(9.0% vs 8.8%，HR 1.01，95%Cl 0.92-1.11)。

●阿司匹林-緩釋雙嘧達莫與氯吡格雷在次要複合終點方面(包括腦卒中、MI或血管性死亡)也沒有治療差異(13.1% vs 13.1%；HR 0.99，95%Cl 0.92-1.07)。

●儘管主要結局和次要結局有著幾近相同的事件發生率，但該研究沒有達到對阿司匹林-緩釋雙嘧達莫治療預先設定的非劣效性標準。

●對於複發性腦卒中患者，分配至阿司匹林-緩釋雙嘧達莫治療組的患者與分配至氯吡格雷單葯治療組的患者相比，複發缺血性腦卒中發生率稍低(7.7% vs 7.9%)，但出血性腦卒中發生率稍高(0.9% vs 0.5%)。阿司匹林-緩釋雙嘧達莫組與氯吡格雷組間的凈風險(即，腦卒中複發比例加嚴重出血比例)差異無統計學意義(11.7% vs 11.4%；HR 1.03，95%Cl 0.95-1.11)。

●分配至阿司匹林-緩釋雙嘧達莫治療組患者的新發心力衰竭或心力衰竭惡化發生率稍低於氯吡格雷單葯組，該差異具有統計學意義(1.4% vs 1.8%，95%Cl 0.62-0.96)。

●阿司匹林-緩釋雙嘧達莫組的患者因頭痛而停葯的發生率顯著高於氯吡格雷組的患者(5.9% vs 0.9%)。

其他藥物

噻氯匹定—噻氯匹定是一種化學結構和作用機制與氯吡格雷均相似的噻吩並吡啶。3項大型試驗已評估了該葯在腦卒中預防中的作用。

●CATS試驗比較了噻氯匹定與安慰劑在曾患嚴重腦卒中患者中的治療效果。平均隨訪24個月時，噻氯匹定組的主要複合終點(包括腦卒中、MI和血管性死亡)比安慰劑組顯著降低(10.8% vs 15.3%，RRR 30%)[39]。意向治療分析得出了偏小的腦卒中、MI或血管性死亡估計相對危險降低率(23%)。

●TASS試驗比較了噻氯匹定(500mg/d)與阿司匹林(1300mg/d)對3069例近期有TIA發作或輕型腦卒中患者的治療效果[40]。隨訪3年時，噻氯匹定組的主要終點(非致命性腦卒中或死亡)比阿司匹林組的顯著減少(17% vs 19%)。噻氯匹定比阿司匹林顯著降低致命性及非致命性腦卒中的發生率(10% vs 13%；RRR 21%，95%CI 4-38)。

●AAASPS試驗比較了噻氯匹定(500mg/d)與阿司匹林(650mg/d)對1809例非心源栓塞缺血性腦卒中黑人患者的治療效果[41]。隨訪2年時，噻氯匹定與阿司匹林的主要終點(腦卒中、MI、血管性死亡)差異無統計學意義。然而，在致命性或非致命性腦卒中的終點方面，阿司匹林比噻氯匹定表現出效果更佳的趨勢。

儘管在CATS和TASS試驗中都證實了噻氯匹定的益處，但由於副作用和相對較高的費用，通常不考慮將噻氯匹定作為預防腦卒中的一線抗血小板治療藥物。 (參見下文『初始治療的選擇』)

噻氯匹定副作用—噻氯匹定治療最嚴重的併發症是重度中性粒細胞減少，該併發症約發生在1%的患者中。因此，在最初3個月治療期間，患者必須每2周進行1次全血細胞計數檢查。這一副作用限制了噻氯匹定的使用。噻氯匹定其他常見的副作用還有皮疹和腹瀉，這些副作用比使用阿司匹林時的發生率更高。

西洛他唑—抗血小板藥物西洛他唑是一種磷酸二酯酶3抑製劑，其主要用於治療PAD患者的間歇性跛行。數項對照試驗已發現，西洛他唑可有效預防腦梗死。

●日本一項納入1000多例患者的CSPS試驗顯示，西洛他唑(100mg，一日2次)與安慰劑相比，可顯著降低腦卒中風險(RRR 42%，95%Cl 9.2%-62.5%)[42]。

●中國一項納入720例近期缺血性腦卒中患者的CASISP試驗顯示，在隨訪12-18個月時，西洛他唑組複合終點(任何腦卒中、缺血或出血)的發生率比阿司匹林組的更低(3.3% vs 5.6%；HR 0.62，95%Cl 0.30-1.26)，但是這一結果無統計學意義[43]。

●日本的非劣效性CSPSⅡ試驗將2757例近期非心源栓塞性腦梗死患者隨機分配至西洛他唑組(100mg，一日2次)或阿司匹林組(81mg/d)[44]。在平均隨訪29個月時，西洛他唑組和阿司匹林組的梗死性或出血性腦卒中年複發率分別為2.7%和3.7%(HR 0.74，95%Cl 0.56-0.98)，由此證實西洛他唑在預防腦卒中方面不劣於阿司匹林。西洛他唑組的出血性事件(顱內出血、蛛網膜下出血或其他需要住院的出血)的年發生率要比阿司匹林組的更低(0.8% vs 1.8%；HR 0.46，95%Cl 0.30-0.71)。不過，西洛他唑引起的頭痛、腹瀉、心悸、頭暈和心動過速更常見，停用西洛他唑的患者數量比停用阿司匹林的多(20% vs 12%)。

這些數據支持西洛他唑對亞洲人群腦卒中二級預防的安全性和有效性。然而，迄今為止還沒有關於非亞洲種族人群用西洛他唑進行腦卒中二級預防的高質量數據。此外，與阿司匹林相比，西洛他唑的耐受性低和成本高，這些因素可能限制其更廣泛地應用於腦卒中預防。

三氟柳—三氟柳是一種在結構上與阿司匹林有關的抗血小板製劑。三氟柳在一些歐洲和拉美國家為合法藥物，但在美國人們認為該葯仍處於研究階段。

一項納入2113例患者的隨機試驗顯示，三氟柳預防腦卒中後血管事件的效果與阿司匹林(325mg/d)相似，不過，它的出血併發症發生率卻是更低[45]。一項較小型隨機試驗和一項對4項試驗進行的meta分析發現了相似的結果[46,47]。尚不清楚三氟柳是否比較低劑量阿司匹林的出血併發症發生率更低[48]。

初始治療的選擇—阿司匹林對於非心源栓塞性TIA和缺血性腦腦卒中患者的腦卒中二級預防有效。然而，CAPRIE研究[17]發現，以腦卒中、MI或血管性死亡複合結局來衡量，氯吡格雷優於阿司匹林。ESPS-2和ESPRIT這兩項臨床試驗顯示[6,31]，復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫比阿司匹林單葯可為腦卒中二級預防帶來更多獲益。

美國心臟協會/美國腦卒中協會(American Stroke Association, ASA)和ACCP指南推薦，非心源栓塞性(即，動脈粥樣硬化血栓形成性、腔隙性或隱源性)腦卒中或TIA且無禁忌證的患者接受抗血小板藥物來降低腦卒中複發的風險[13,49]。這些指南指出，阿司匹林、氯吡格雷和復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫都是預防非心源栓塞缺血性腦卒中或TIA複發可接受的藥物。2012年ACCP指南在這組推薦抗血小板藥物中納入了西洛他唑，並進一步建議，復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫或氯吡格雷優於阿司匹林或西洛他唑[13]。

基於現有的數據，我們建議使用氯吡格雷單葯治療(75mg/d)或阿司匹林-緩釋雙嘧達莫(25mg/200mg，一日2次)，而不單用阿司匹林。一些專家仍首選阿司匹林作為一線藥物，並指出其他抗血小板治療方案(氯吡格雷或阿司匹林-緩釋雙嘧達莫)表現出表面上輕度的優勢獲益，但這可能被費用方面的缺點抵消。

不可常規推薦將速釋雙嘧達莫用於缺血性腦卒中二級預防，原因是支持其效果的證據有限，並且雙嘧達莫速釋劑型和緩釋劑型的葯代動力學顯著不同。由於噻氯匹定的副作用以及較其他可用藥物缺乏明確優勢，該葯極少使用。阿司匹林和氯吡格雷不應聯合用於腦卒中預防，因為與單用兩者之一相比，聯合用藥並未表現出更強效力，但出血併發症的風險卻明顯增加。

患者教育—UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：「基礎篇」和「高級篇」。基礎篇通俗易懂，相當於5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關於某種疾病患者可能想了解的4-5個關鍵問題。基礎篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內容更深入詳盡。相當於10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解並且能接受一些醫學術語的患者。

以下是與此專題相關的患者教育資料。我們建議您以列印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索「患者教育」和關鍵詞找到更多相關專題內容。)

●基礎篇(參見「患者教育：腦卒中(基礎篇)」和「Patient information: Medicines after an ischemic stroke (The Basics)」)

●高級篇(參見「Patient information: Stroke symptoms and diagnosis (Beyond the Basics)」和「Patient information: Transient ischemic attack (Beyond the Basics)」和「Patient information: Ischemic stroke treatment (Beyond the Basics)」)

總結與推薦

●阿司匹林、氯吡格雷及復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫皆可用於預防非心源栓塞缺血性腦卒中複發。

●對於有動脈粥樣硬化血栓形成性、腔隙性(小血管閉塞形式)或隱源性的非心源栓塞性腦卒中、短暫性腦缺血發作(TIA)病史的患者，我們推薦用抗血小板藥物治療(Grade 1A)。我們建議，初始抗血小板治療使用單葯氯吡格雷(75mg/d)或復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫(25mg/200mg，一日2次)，而不用阿司匹林(Grade 2A)。選擇氯吡格雷還是復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫主要取決於患者的耐受性和禁忌證情況。只要選擇不給患者帶來過重的經濟負擔，則應用這些推薦藥物。對經濟上不能負擔或無法獲得更有效抗血小板藥物(氯吡格雷或阿司匹林-緩釋雙嘧達莫)的患者，初始治療使用阿司匹林是合理的。 (參見上文『阿司匹林』和『氯吡格雷』和『阿司匹林聯合雙嘧達莫』)

●雖然阿司匹林的最佳劑量尚不確定，但也沒有充分的證據顯示任何特定的劑量比其他劑量明顯有效，而應用較低劑量(≤325mg/d)時更少發生胃腸道副作用和出血。我們推薦，當將阿司匹林用於缺血性腦卒中二級預防時，劑量為50-100mg/d(Grade 1B)。 (參見上文『阿司匹林的劑量』)

●對於行頸動脈內膜切除術的患者，我們推薦在術前開始應用阿司匹林(81-325mg/d)，在無禁忌證的情況下無限期地繼續使用(Grade 1A)。 (參見「頸動脈內膜切除術」，關於『阿司匹林』一節)

●復方阿司匹林-緩釋雙嘧達莫不應該用於阿司匹林不耐受的患者。氯吡格雷(75mg/d)是阿司匹林不耐受患者的常用替代藥物。噻氯匹定應僅用於對阿司匹林和氯吡格雷都不耐受的患者。 (參見上文『阿司匹林聯合雙嘧達莫』和『氯吡格雷』和『噻氯匹定』)

●對於大多數非心源栓塞性腦卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)患者，我們推薦在長期腦卒中預防中不聯合應用阿司匹林和氯吡格雷，因為與氯吡格雷單葯相比，聯合治療缺乏更好的效力，卻導致出血併發症風險明顯增加(Grade 1A)。 (參見上文『阿司匹林聯用氯吡格雷』)

·然而，對於近期患急性心肌梗死(MI)、其他急性冠狀動脈綜合征或動脈支架植入的特定患者，需要聯合應用氯吡格雷和阿司匹林。在這些情況下應用抗血小板聯合治療的推薦將在別處討論。 (參見「急性ST段抬高型心肌梗死的抗血小板藥物」和「抗血小板藥物在急性非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征中的應用」和「經皮冠狀動脈介入術的抗血栓治療：常規用法」和「穩定患者中冠狀動脈支架植入術後長期抗血小板治療」)

·對於近期出現癥狀性顱內大血管病變的患者，我們建議用阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療90日，然後改為抗血小板單葯治療(Grade 2C)。 (參見上文『腦卒中亞型』)

●對心房顫動患者腦卒中複發的預防將單獨討論。 (參見「心房顫動：使用抗凝治療預防栓塞」)