抓獲細胞炎性壞死的「殺手」

　　「這項原創性極高的研究工作揭開了在炎症領域潛伏多年的『黑匣子』，是炎症領域研究的重要里程碑，具有『非凡的重要性』！」獲得國際權威期刊《自然》雜誌的4位審稿人如此評價的，是倫敦當地時間9月16日下午6時（北京時間17日凌晨1時）在該雜誌在線發表的一篇長文，其內容是解析細胞炎性壞死關鍵分子機制，通訊作者為北京生命科學研究所資深研究員邵峰博士。

　　據悉，該發現破解了一個重要的科學難題，為治療痛風、敗血症和家族性地中海熱等免疫疾病提供了理論指導，同時也開闢了一個全新的細胞炎性壞死研究領域。

　　重要

　　了解細胞炎性壞死的分子機制，對自身性炎症或自身免疫性疾病的治療非常重要

　　邵峰介紹，在成年人的身體里，每天大約有500億—700億個細胞死亡，大部分是細胞主動「自殺」。這種細胞「自殺」有助於人類去除機體內已完成正常生理功能、不再需要的細胞，控制癌細胞繁殖或其它已發生功能紊亂的細胞。同時，細胞「自殺」也是清除各種微生物病原體感染的重要手段。

　　「細胞『自殺』有幾種，其中非常重要的一類叫細胞炎性壞死（學名為細胞『焦亡』）。」邵峰說，這種細胞死亡可以激活強烈的炎症反應，外在癥狀包括發燒、紅腫、疼痛等。

　　「細胞炎性壞死和發炎在人類身體對抗感染的過程中發揮著非常關鍵的作用。想像一下，細胞是一個『小房子』，病原體躲進『小房子』，在裡面複製、繁殖，最終可能導致細胞和機體功能紊亂、感染疾病。在這種情況下，最好的辦法就是把『小房子』炸開，讓病原體暴露出來，同時釋放信號招募、激活身體免疫系統的其它吞噬細胞，來消滅病原體。」邵峰說，細胞炎性壞死正是「炸開」被病原體入侵的細胞「小房子」，並激活免疫系統的有效方法。

　　「但是，細胞炎性壞死是一把雙刃劍。」邵峰解釋，當人體中由於遺傳突變發生不正常的細胞炎性壞死時，會導致諸如痛風等多種自身性炎症或自身免疫性疾病。同時，過度細胞炎性壞死也是細菌感染導致內毒素休克和敗血症的最本質原因。「因此，了解細胞炎性壞死的分子機制，對這些疾病的治療非常重要。」

　　去年有研究報道表明，HIV（人類免疫缺陷病毒）感染和艾滋病的發生也和細胞炎性壞死密切相關。「如果這一研究被證明是正確的，那麼就可能為避免HIV感染和治療艾滋病提供新思路。」邵峰說。

　　揭秘

　　通過對近2.2萬個基因的系統篩查，終於抓獲細胞炎性壞死的「殺手」

　　「只有在分子水平上了解細胞炎性壞死的發生過程，才能有針對性地開發藥物。」邵峰介紹，自20世紀90年代以來，細胞炎性壞死就是國際生命科學領域的熱門課題，目前全球多個頂尖實驗室的科學家都在破譯細胞炎性壞死的密碼。遺憾的是，至今科學界對其發生的分子機制知之甚少。

　　「在機體細胞的內部，存在識別病原感染的觸覺、聽覺和視覺系統，這些系統在感知病原體侵入後，可以激活一類被稱為『半胱天冬酶』的蛋白酶（caspase）。」邵峰說，這些蛋白酶類似於蛋白質「剪刀」，其主要功能是剪切其它蛋白質。此前的研究表明，細胞炎性壞死主要由兩把這樣的「剪刀」完成，其中一把「剪刀」——caspase—1早在上世紀90年代初就被科學家們發現，它接收來自天然免疫系統在感知各種不同病原體後發出的多種指令；而另一把「剪刀」——caspase—4則通過直接識別細菌內毒素分子，專門負責感知病原細菌的感染，是控制內毒素休克和細菌敗血症等嚴重疾病發生的關鍵因子。「20多年來科學家並不清楚，這些『剪刀』究竟是通過剪切什麼樣的蛋白質，來啟動炎性壞死發生的。」

　　6年前，邵峰實驗室開始聚焦這一國際熱門領域。他帶領博士研究生石建金和博士後趙越等研究人員，在北生所基因中心和高通量測序中心多位同仁的幫助下，通過最新的基因組編輯技術，對人類基因組中的近2.2萬個基因進行徹底的系統篩選，最終發現了一個在細胞炎性壞死中發揮關鍵作用的蛋白質GSDMD。研究表明，在細胞中去除該蛋白質，細胞便不能再發生炎性壞死。

　　「更重要的是，我們發現這個蛋白就是引發細胞炎性壞死的直接『殺手』。」邵峰告訴記者，在正常情況下，GSDMD蛋白質會被自身攜帶的「枷鎖」鎖住，處於沒有活性的休眠狀態；當caspase被激活後，就會在GSDMD蛋白質的中間區域進行特異性的剪切，剪掉束縛它的「枷鎖」，被解放的「殺手」自己即可直接執行細胞炎性壞死——讓細胞膜發生破裂而死亡。

　　深入

　　一方面著手藥物開發，同時繼續捕捉其餘「殺手」

　　「對於疾病治療來說，GSDMD蛋白質這個『殺手』卻是帶來希望的全新藥物靶點。」邵峰說，他們已經開始著手研發藥物。「第一步是研製針對GSDMD蛋白質的抑製劑，然後再細化分類，針對不同疾病研發不同的藥物。這個過程會比較長，最快也得5年。」

　　讓邵峰他們更激動的是，「殺手」不止一個。「我們的研究表明，GSDMD屬於一個被稱為Gasdermin的功能完全未知的蛋白家族，該家族還包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、DFNA5、DFNB59等成員。這些類似GSDMD的『殺手』在接到人體天然免疫系統的其它命令後，同樣能導致細胞炎性壞死。它們分布在人體的不同部位，都是單線聯繫，『上線』是誰，發出什麼樣的指令，針對的病原體是什麼，目前都不清楚。」邵峰說。

　　「炎性壞死研究還有很多未解之謎，我們在研發藥物的同時，也在捕捉其他『殺手』。」邵峰說，鑒於細胞炎性壞死在自身免疫疾病、敗血症、艾滋病等疾病中的重要作用，針對GSDMD和相關蛋白作為靶點設計藥物，將可能幫助人們治療這些疾病。