Elife|周溪團隊在病毒調控蛋白壽命研究取得重要突破

iNature 導讀

近日，中國科學院武漢病毒研究所/病毒學國家重點實驗室周溪研究員團隊在病毒調控宿主N端規則研究方面取得重要進展，揭示了小RNA類似病毒通過抑制宿主N端規則途徑逃逸細胞凋亡。相關研究成果12月12日以「A Picorna-like Virus Suppresses the N-end Rule Pathway to Inhibit Apoptosis」為題發表在生命科學領域綜合權威期刊Elife上。https://elifesciences.org/articles/30590

研究背景

細胞內的蛋白質從合成到降解，其「壽命」（half-life）差異較大。一般來說，負責細胞必要結構的蛋白比較長壽，而負責信號調控的蛋白壽命往往較短。直到上世紀八十年代，MIT的Alexander Varshavsky教授才總結髮現：蛋白的N端氨基酸的種類決定了其在細胞內的分解速率，這一規律適用於從原核到真核的所有生命形態，被稱為「N端規則」(N-end rule) （圖一）。而N端規則途徑利用一組脫醯胺基、精氨醯基化作用，導致暴露出非穩定N端氨基酸的蛋白快速降解。該途徑已被發現參與調控從原核到真核的各類生物學及疾病過程，如G蛋白信號、染色體穩定、細胞凋亡、NO信號、神經退行性疾病等。然而，對於侵染各種生命類型、利用及調控各類生物學過程的病毒來說，其是否能調控N端規則途徑、進而影響蛋白壽命,目前尚無報道。

圖一：N端規則：A，真核生物的N端規則；B，不同有機體N端規則比較。 (Alexander Varshavsky, 2011)

在該研究中，研究者們發現一種小RNA類似病毒-果蠅C病毒（DCV）在感染果蠅的早期可以抑制細胞凋亡通路，並進一步發現病毒早期感染可以導致一種N端被切割形態的細胞凋亡抑制蛋白DIAP1（Drosophila Inhibitor of Apoptosis 1）的異常積累。果蠅DIAP1與哺乳動物中的cIAP及XIAP蛋白同源，是凋亡通路中最重要的負調控因子，起到凋亡「剎車」的作用。在正常情況下，儘管這種N端被切割的短DIAP1具有較強的凋亡抑制能力，但因暴露了N端不穩定氨基酸（天門冬醯胺），被發現會在凋亡激發過程中由N端規則途徑迅速降解，從而最終「施放」細胞凋亡效應（Nat Cell Biol 5:467-73, 2003）。該團隊更深入的研究發現，病毒的早期感染可以誘導負責N端規則途徑中的脫醯胺基過程（deamidation）的NTAN1蛋白的降解，抑制脫醯胺基過程，從而延長暴露出N端不穩定氨基酸的短DIAP1的壽命，抑制細胞凋亡通路（圖二）。該研究是首次發現病毒可以通過抑制N端規則途徑調控蛋白「壽命」，並揭示了其分子機制；被eLIFE編輯評論為「opens a new gate in the field of the N-end rule pathway」 （打開了N端規則途徑領域的新的大門），對深入理解各類病毒與N端規則的相互作用機制奠定了理論基礎。

圖二 病毒感染通過抑制N端規則途徑中的脫醯胺基過程，阻止短DIAP1降解，從而抑制細胞凋亡通路。

本研究獲國家優秀青年科學基金（31522004）、英國皇家學會與國家基金委牛頓高級學者基金（31761130075）、國家青年863項目（2015AA020939）、中國科學院先導科技專項（XDPB0301）等資助。周溪研究員課題組博士後王趙瑋博士、博士生夏曉玲為論文共同第一作者，周溪研究員為通訊作者。今年6月，該團隊在抗病毒免疫研究方面取得重要進展，揭示了RNA干擾（RNAi）通路在哺乳動物中具有抗病毒免疫功能，相關研究成果發表在Immunity上（Qiu Y 2017），並被作為亮點文章在Immunity首頁展示。該進展引起學界廣泛關注和熱議。

通訊作者簡介