年輕結直腸癌：散發還是遺傳？

06-07

結直腸癌是最常診斷的腫瘤之一，大約 60% 的病例出現在發達國家和地區。美國結直腸癌發生率排第三位，歐洲結直腸癌發生率排第二位。結直腸癌還是最常見導致死亡的癌症，無論是結直腸癌發生率最高的歐洲中東部還是在發生率最低的中非，結直腸癌死亡率變化不大。

過去 20 年，發達國家如美國和歐盟，結直腸癌發生率和死亡率每年降低 2%，這種情況歸功於 50 歲以上人群常規檢查，早期檢測和治療結直腸癌及癌前病變。根據這個結果，歐洲和美國聯合推薦，50 歲以上男女應接受結直腸癌檢查。

在未來 20 年發展中國家結直腸癌發生率預期逐漸增高，原因與這些國家逐漸西化的生活方式、不斷增長的人口、壽命延長以及缺少檢查等有關。

年輕結直腸癌

50 歲後結直腸癌發病率明顯增高，所以結直腸癌被認為是老年人常患疾病，通常不推薦小於 50 歲的人群進行常規檢查。目前許多涉及年輕結直腸癌發生率的研究數據主要來自美國和歐洲資料庫。

Siegel 根據 SEER 資料庫發現，20-49 歲男性結直腸癌發生率每年增加 1.5%，女性 1.6%。尤其要指出，非西班牙裔白人男性每年增加 2%，女性 2.2%，而西班牙裔白人男性每年增加 2.7%，略高於前者。

20-29 歲年齡組，結直腸癌發生率每年增加最多，男性 5.2%，女性 5.6%，解剖位置分析顯示，不論男女易患遠端結腸癌和直腸癌。這項研究結果同以往研究結果一致，不同的是以往研究中顯示直腸癌發生率明顯增高，而結腸癌變化不大，而且不存在種族和性別的差異。

Bosetti 發表一項歐洲結直腸癌死亡率數據，30-49 歲人群結直腸癌死亡率 3-5/100000，1997-2007 年總死亡率傾向下降。東歐國家任何年齡組結直腸癌死亡率都傾向於更高，預後相對較差。歐洲作為整體，30-49 歲組結直腸癌死亡率男性從 1997 年 4.8 下降到 2007 年 3.9/100000，女性從 4.1 下降到 3.3/100000。

美國和歐洲的結直腸癌發生率看起來相反，但 Bosetti 研究中不包括小於 30 歲人群，而 Siegel 研究中顯示這組人群發生率增加最明顯。

過去幾十年里，還有幾篇涉及年輕人結直腸癌的研究，數據來自美國和歐洲單中心研究。Safford 研究中數據來自軍隊腫瘤註冊處，發生率 3.0%-8.6%，最高 17.1%。Soliman 對埃及 1608 名病人進行研究，顯示埃及的流行率明顯高於歐美。另一項小的土耳其研究中也得出相似的結論。

結直腸癌中包括很大比例的家族性病例，約佔 15%-30%。年輕結直腸癌，有更明顯的家族史和遺傳學傾向。很多研究試圖鑑定年輕結直腸癌流行率和臨床病理學特徵。值得注意的是年輕結直腸癌並不是總有明確的家族史，關於遺傳學傾向的研究比較少。

Fante 研究中顯示遺傳性非息肉增生性結直腸癌綜合征或家族性息肉增生占研究的 15.5%。Meyer 報道 1/180 年輕結直腸癌有家族史，同 Amsterdam 標準一致。年輕結直腸癌最常見的解剖位置是遠端結腸，組織病理學特徵是粘液性、分化差和進展期。

年輕結直腸癌的預後目前仍有爭論。幾個單中心研究報告五年生存率很差，只有 10%-29%；而其它作者認為與年齡較大的患者相比有相似或更高的生存率；還有一些作者提出假設，年輕結直腸癌通常更具侵襲性，是典型的病理學特徵所致。

遺傳性結直腸癌綜合征

年輕結直腸癌通常有遺傳性結直腸癌綜合征表現，所以診斷年輕結直腸癌時，應考慮遺傳性結直腸癌綜合征的可能性。家族性結直腸癌在結直腸癌中占很大比例，約 30%。約 5%-10% 的結直腸癌有重要的癌症易感基因突變。

最常見的遺傳性結直腸癌綜合征的特徵是腺瘤性息肉，也就是說林奇綜合征有 80% 可能發生結直腸癌，家族性腺瘤性息肉增生 100% 會發生結直腸癌，相反 MUTYH 有關的息肉增生，沒有明確的發生結直腸癌的風險。

其它少見遺傳性結直腸癌綜合征特徵是錯構瘤性息肉，例如 PJS 和 JPS，約 39% 可能發生結直腸癌，稀少的 Cowden 綜合征患結直腸癌風險低，鋸齒狀息肉增生性綜合征特徵是高度增生息肉和鋸齒狀腺瘤，超過 50% 可能發生結直腸癌，所有綜合征都是常染色體遺傳疾病，除雙等位基因隱性突變所致 MUTYH 相關息肉增生，鋸齒狀息肉增生性綜合征較少遺傳。

經典 FAP、PJS 和 JPS 有典型臨床表現，內鏡檢查很明顯。經典 FAP 結直腸癌常發生在 30-40 歲，息肉超過 100 個，呈地毯樣結腸息肉。PJS 特徵是常在兒童期出現皮膚粘膜交界黑色素增加，小腸易發生息肉，出現阻塞或出血癥狀，較年輕時出現癥狀。JPS 典型息肉出現在胃和結腸，直腸出血是常見癥狀。各種綜合佂多通過內鏡發現，通過突變鑒定來診斷。

從年輕結直腸癌診斷遺傳性情況

MUTYH 有關的息肉增生（MAP）

MAP 是常染色體隱性遺傳綜合征，由 MUTYH 基因突變所致，該基因是鹼基切除修復的組成部分，主要保護基因組信息免受氧化應激損害，發現於 2002 年。MUTYH 的雙等位基因都發生胚胎突變時易出現多髮結直腸腺瘤，肉體突變表現為 G:C-T:A。

MAP 和 FAP、LS 表現相似，受影響個體通常沒有明顯臨床表型，結直腸腺瘤較少超過 100 個，傾向發生於右側結腸，發病較 FAP 晚。大型研究顯示，只有極少數 MAP 沒有典型息肉增生表型。

Knopperts 檢查了 89 例 MSI-L 或 MSS、小於 40 歲、沒有息肉增生表型的結直腸癌的 MUTYH 基因，對照是 693 名非結直腸癌病人伴 1-13 個腺瘤性息肉，沒在任何一個病例中發現 MUTYH 雙等位基因突變。

Giraldez 對 140 名小於 50 歲結直腸癌進行 LS 檢查，對有 MMR 表達缺乏的病人進行 MMR 突變檢查，同時也評估 MUTYH 突變，共發現了 4 名突變病例，因此建議對這類病人也要進行 MUTYH 突變檢查。Lubbe 的研究也建議對年輕結直腸癌伴 MSS 病人做 MUTYH 檢查。

Riegert-Johnson 對 229 名 LS 高加索病人進行 MUTYH 兩個最常見突變位點檢查，病人是小於 50 歲結直腸癌伴 MSS 或 MSI-L。結果發現 4 例雙等位基因和 6 例單等位基因突變攜帶者。他們認為年輕結直腸癌伴有 MMR 時，應進行 MUTYH 檢查，不必考慮家族史或息肉數量。MMR 基因包括 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。

林奇綜合征（LS）

LS 是常染色體顯性遺傳伴有不完全表型，由於 MMR 突變，易在年輕時出現結直腸癌或其他惡性腫瘤，還有一種少見情況是 LS 由 MLH1 啟動子區過度甲基化產生，EPCAM 基因 3, 端結構性缺失，表觀遺傳學沉默 MSH2。患有 LS 結直腸癌的病人具有 MMR 缺陷，通過 MSI 或者是 MMR 蛋白表達缺失來檢測。

該綜合征約佔所有結直腸癌的 2%-10%，而且 MMR 突變的病人發生結直腸癌的幾率約是 50%-80%。所以 LS 病人和他們的親屬應接受密切的監督和正確的治療以改善生存。

LS 最常應用的診斷策略是選擇符合 Amsterdon 或修訂後 Bethesda 標準的病人，然後對這類病人腫瘤組織進行 MSI 檢查或免疫組化方法檢測 MMR 蛋白表達，MMR 表達缺失的病人應進一步檢測突變。

需要指出的是兩個選擇標準在嚴格性方面是不同的，Amsterdon 標準選擇標準包括家族聚居、年輕結直腸癌或者是其它 LS 譜中所包含的腫瘤。而修訂的 Bethesda 標準沒有那麼嚴格，分別考慮年齡，同時或異時發生的多發癌症，小於 60 歲且 MSI-H 表型，LS 癌症譜中包含腫瘤的家族史。

可能由於標準不同，不同研究顯示年輕結直腸癌中 LS 比例變化很大 4%-20%。所有研究中結直腸癌家族史是最重要因素，可能影響 LS 發病率。確實，如果只考慮沒有家族史的病人，發病率將減少至 3.5%-6.4%，而且結果非常一致。典型 LS 年輕人發生右側結腸癌並不常見。結腸癌傾向發生於遠端結腸，占所有病例 55%-80%。

我們認為年輕結直腸癌有兩種不同臨床病理類型，散發和遺傳性的，前者常發生於左側且沒有家族史，後者來自於比較罕見的遺傳性綜合征。

結直腸癌的發病機制

結直腸癌的組織病理學和分子遺傳學具有高度異質性，而且遺傳學改變和分子機制在年輕結直腸癌中沒有充分闡明。根據遺傳學或表觀遺傳學變化，結直腸癌的發病機制也相應變化，遺傳學和表觀遺傳學根據環境的變化相互影響。

根據 Fearon 和 Vogelstein 理論，腫瘤發生是多步驟的，遺傳學和表觀遺傳學的改變是直接導致結直腸癌發生的啟動因素，啟動正常上皮惡性轉化，或是腫瘤向更具侵襲性的階段發展。

大多數結直腸癌都發生在染色體不穩定性之後，染色體不穩定性指染色體數量不平衡或是 LOH。其次較少涉及的一個途徑是 MSI，導致 MMR 系統紊亂，最終出現微衛星不穩定性。最近其它有關結直腸癌發生機制的途徑也得到揭示，包括 DNA 甲基化、炎症和 microRNA。

年輕結直腸癌的發病機制

年輕結直腸癌的發病機制、分子特徵、臨床結果和複發的研究比較少，而且有爭論性，主要原因是年輕結直腸癌發生的潛在遺傳學背景具有異質性。

遺傳學背景：易感基因或遺傳學、表觀遺傳學變化

與遺傳有關的結直腸癌發生比例還沒有最終確定，大約 30% 結直腸癌病人含有可遺傳的遺傳學改變。實際上有幾個與結直腸癌易感性增高的遺傳學變化可能被忽略了，其中之一就是大量的錯義突變、沉默和內含子變化，我們不知道在結直腸癌易感性中上述變化的重要性。其次還存在其它沒有很好鑒定的結直腸癌的易感基因。

散髮結直腸癌並不遵守孟德爾遺傳，疾病的產生是因為存在大量普通表達的遺傳學變化，每一個對疾病發生的影響很小，但通過多基因的共同遺傳，影響疾病的發生。根據普通疾病 - 普通變化的理論假說，如果一種可遺傳疾病在人群中很常見，那麼遺傳學變化在人群中是普遍的，譬如說遺傳學密碼子的特異變化。

最近發表的有關基因組的研究支持這個假說，幾個能增加結直腸癌風險，特別是年輕結直腸癌風險的位點已得到鑒定，包括 rs10795668，rs3802842，rs4779584。

此外散發的年輕結直腸癌，也可能是一系列少見變化累積所致。這些變化可能是獨立驅動因素，每一個都能傳遞中等程度、明顯增加癌症風險的變化，這個假說稱作普通疾病 - 稀少變化假說。

根據這個假說 Bonilla 檢測了癌癥候選基因 CCND1 稀少變體對多種腸道腺瘤和年輕結直腸癌的影響，作者鑒定出一類稀少變體相互結合後明顯增加結直腸癌風險。年輕結直腸癌病人中，這類稀少變體也增加結直腸癌發生率，但由於標本數量較少沒有達到統計學意義。

近年對很多基因和表觀遺傳學變化進行研究，試圖鑑定驅動年輕結直腸癌的特異基因組。Atelo 研究年輕和大齡結直腸癌在表觀遺傳學如甲基化狀態方面的不同，結果發現年輕結直腸癌具有明顯的 LINE-1 低甲基化狀態。另有一項研究也涉及表觀遺傳學變化研究，除此之外再沒有涉及表觀遺傳學特徵的研究。

Fernandez-Rozadilla 發現了一例年輕結直腸癌 MMR 無缺失、沒有家族史，在 BMPR1A 基因的 10q22-q23 區有一長達 7.326Mb 雜合性缺失。最近認為該基因與家族性結直腸癌 X 的發展有關，在 JPS 和混合性息肉增生性綜合征中各占 20% 和 50%。到目前為止，沒有該基因突變的年輕結直腸癌散發病例報告。

Luo 最近發表一篇文章關於年輕結直腸癌基因表達情況的研究，這項研究的目的是為了尋找蛋白與蛋白相互作用網路作為基礎生物學標誌，用於年輕結直腸癌潛在靶向治療。作者鑒定出 5 個與年輕結直腸癌特異性網路有關的蛋白，但需要進一步的研究證實。

病理學與分子學特徵

很多研究試圖鑑定年輕結直腸癌臨床、病理和分子學特徵。2009 年 Yantiss 比較了小於 40 歲結直腸癌病人的臨床風險因素、病理學特徵和預測結果。結果 92% 在遠端結腸，75% 為 III 或 IV 期，淋巴血管侵犯更常見，浸潤性生長模式，83% 表達消旋酶，增高的 miR21、miR20a、miR145、miR203 和 miR181b。該研究顯示年輕結直腸癌的病理特徵同侵襲性有關，翻譯後 mRNA 調節可能是年輕結直腸癌發生的關鍵步驟。

Perea 把年輕結直腸癌分成 4 個分子亞型：年輕 MSS，年輕 MSI/CIMP-H，年輕 MSS/CIMP-H 和年輕 MSS/CIMP-L。每一個亞型腫瘤的位置、BRAF 突變狀態和家族史都不相同。

第一種通常發生在左側結腸，有家族史；第二種和 LS 有關，年齡較大發病者有 BRAF 突變；第三種病理類型常為粘液型，右側結腸癌比較多見；最後一種類型年輕和大齡者相比，不論位置、分期、發生率及家族史完全不同。作者最後總結年齡應是結直腸癌分類主要標準。

Chang 比較＞40 歲和≤40 歲結直腸癌病理學、分子學和免疫表型特徵。最後結論是常見癌症遺傳學變化不是年輕結直腸癌的原因；腫瘤多發於遠端結腸，特別是乙狀結腸和直腸；預後不良病理特徵常見，如印戒細胞分化、靜脈和神經侵襲等；年輕結直腸癌不經常與腺瘤前體或鋸齒樣損害有關；BRAF 和 KRAS 突變不常見。這意味著腫瘤發生的分子特徵不一樣。

結論

臨床研究清楚地顯示了年輕結直腸癌表型和基因型的異質性。年輕結直腸癌年齡的界定並不明確，通常是小於 40 歲或是小於 50 歲。指南推薦大於 50 歲的人需行結直腸癌檢查，所以建議小於 50 歲人群作為年輕結直腸癌界限值。

結直腸癌表型有兩種，一種是遺傳性亞型，通常有家族聚居史，占結直腸癌發病率比例較低，有特異的臨床和病理形態特徵，例如近端位置、分化差、產生較多粘液。另外一種是散髮型，通常沒有家族史，和遺傳性亞型有不同的位置和病理學特徵，例如多發生在遠端、預後差的組織病理學特徵。

明確定義的結直腸癌易感綜合征中基因異質性有一定變化，但大部分異質性主要來源於散髮型病例，這意味著遺傳學背景的重要性，例如很多相似或者是不同的遺傳學變化都有助於疾病的發生。

不同遺傳學變化導致腫瘤發生的過程可能如下：1. 多個基因聯合作用增加結直腸癌發生風險；2. 遺傳學變化雖然稀少，但能產生較明確的結直腸癌風險，所以通常不太容易鑒定；3. 兩種通常稀少的變化聯合，或者是一種稀少變化與一種家族特異性變化聯合，增加結直腸癌風險。最後一種易感途徑仍有爭議。

年輕結直腸癌的發病機制是臨床醫生和腫瘤學家關注的焦點，對預防、診斷和治療該病非常有意義。NCCN 指南推薦普危病人和具有發病風險的病人進行結直腸癌檢查，而且檢查的有效性很明確，沒有證據表明普危青年和青少年進行檢查會增加早期檢出率並影響生存。

所有診斷為年輕結直腸癌病人都應向遺傳學家進行諮詢，進行遺傳學風險評估和分子檢測，具有遺傳綜合征的病人應該根據國際指南進入監測程序。相反，散發病人應該進入常規檢測程序和治療程序，和大齡發作結直腸癌病人相似。

需要更多研究進一步明確年輕結直腸癌的發病機理和分子特徵，以便更好的確定檢查方案，建立相應的特異治療以及隨訪。

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編輯： wangchunhong