《Science》子刊重磅！腸道菌群免疫耐受時間確定！
腸道菌群
導 讀
胃腸道是數萬億微生物的家園，宿主和良好的腸道菌群建立互利共贏關係。而為了保護腸道菌群，人體免疫系統有一套獨特的識別體系。而建立這一系統的時間，就是斷奶前的幾天！
腸道內的微生物達萬億計。在這些微生物中，宿主與健康腸道微生物之間是互利共贏的關係，宿主為微生物提供了生存的環境，而微生物則幫助宿主更好的生長發育、防禦病原體以及促進新陳代謝。
但是在人體和微生物共生的過程中，有一個很重要的過程——那就是建立免疫系統和良好菌群之間的聯繫，防止在免疫過程中良好的腸道菌被清除。
在正常的免疫背景下當有益的共生腸道菌被識別時，長效的免疫反應將會發揮作用。而人體中對於共生腸道菌群免疫缺乏耐受性的，會對正常的腸道菌產生免疫應答，就被認為是炎性腸病（一種慢性胃腸道炎性疾病，IBD）。
當人體對於正常的共生腸道菌產生不適當的炎症時，會誘導整個腸道菌群失調，從而導致多種疾病，並且會持續促進宿主的免疫炎症反應。
那麼腸道菌群的免疫耐受性到底是如何建立和維持的呢？
在最新一期發表的《Science Immunology》上面，一篇名為「Microbial antigen encounter during a preweaning interval is critical for tolerance to gut bacteria」的文章為我們解答了這個疑惑。
腸道免疫反應怎麼發生的呢？
對環境抗原的免疫耐受主要是通過外周Foxp3 調節性T細胞（pTregs）來介導的。而對具體的腸道共生菌群分類則通過細菌產物或代謝物來促進pTregs的誘導從而進行識別。
然而誘導結腸腸道菌群產生pTregs的細菌抗原與其他已明確促進pTregs形成的細菌抗原不同。
這表明可以使免疫系統形成耐受的腸道菌群會促進免疫系統形成一個針對其他腸道細菌pTreg誘導的環境，當腸道菌群被免疫系統再次識別時，這個環境會幫助免疫系統維持腸道菌群穩態並抑制免疫應答反應。
然而，針對腸道菌群的免疫反應最大耐受性如何及何時達到極限值尚不明確。
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腸道免疫系統：從「衛生假設」入手
經過多方面的研究觀察，科學家們提出了一個概念：衛生假設。
衛生假設概念是建立在一個事實的基礎上，即人們在醫學研究中發現，在幼年期如果胃腸道曾經和接受過腸道菌群的侵襲的話，其後期成長過程中炎性疾病的發生率會降低。
這個概念使得研究人員進一步去研究，發現早年接觸過微生物和為什麼抗原（大多數是經過胃腸道途徑）與其後對免疫介導的疾病的易感性降低密切相關。由此，研究人員覺得：腸道菌群的免疫排斥反應可能和早起的腸道菌群接觸有關，那麼這個具體時間到底以什麼為節點的呢？
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腸道免疫反應什麼時間建立的呢？
帶著對時間節點的探索，研究人員通過進一步小鼠研究表明，在斷奶之前通過胃腸道接觸過的細菌會減少以後結腸炎的發生率。
這些結果可能與針對腸道菌群形成免疫耐受的抗原識別階段密切相關，同時也與未來抗原再識別時抑制炎症反應相關。
然而，針對腸道菌群的免疫耐受的誘導作用並不是持續進行的，因為這些腸道菌類別是在兒童晚期和成年後最為豐富，但通過腸道進行的免疫誘導對降低疾病風險的效果卻大幅度降低。因此，對腸道菌群產生免疫耐受的時間存在限制性。
來自華盛頓大學醫學部內科系的Kathryn A. Knoop教授只這項研究的負責人。在此過程中，確定了對於斷奶前小鼠不同的時間節點，其建立腸道免疫反應和腸道菌群之間的關係：
新生兒階段
DOL：0-10天
DOL11到斷奶
斷奶後期
在這期間腔抗原並沒有被小腸（SI）或結腸免疫系統所識別
抗原幾乎完全被結腸免疫系統所識別
遇到抗原幾乎完全被SI免疫系統識別
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腸道免疫反應建立機制
在新生兒階段，抗原（腸道菌群產生的物質）向小腸和結腸的呈遞抑制和在產後階段抗原向小腸的呈遞抑制是由作用於杯狀細胞（GC）上表皮生長因子受體（EGFR）的高水平的表皮生長因子（EGF）調控的，這一過程抑制了杯狀細胞相關抗原通道（GAP）的形成。
這種抗原呈遞模式允許免疫系統在早年這一特定而關鍵的時間內識別腸道微生物抗原並形成針對腸道微生物的pTregs。
在斷奶前抑制細菌免疫抗原識別或將經結腸免疫系統的細菌免疫抗原識別時間更改至斷奶後，這將損傷針對腸道菌群的pTregs的形成以及在未來通過表皮感染和腸道共生體所誘導的免疫應答反應而產生的嚴重的結腸炎。
這些觀察明確了早期生活中的斷奶前這一時期段對於誘導針對腸道微生物群產生免疫耐受至關重要，這一免疫耐受用於抑制在正常免疫背景下發生免疫識別時的免疫炎症反應。
如果此免疫耐受的形成階段被干擾或者延長，將會影響機體針對正常腸道菌群免疫耐受的形成，進而誘發後期相關的免疫炎症反應的發生。這項研究也使有助於研究人員從同不同角度來理解腸道菌群與機體之間互利互惠的關係。
參考資料：Microbial antigen encounter during a preweaning interval is critical for tolerance to gut bacteria.DOI: 10.1126/sciimmunol.aao1314
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