《Nature》解析神秘的轉座子 開創遺傳學新維度

人類基因組包數百萬的轉座子序列——遺傳單位的一種，跳躍於所有基因組中。長期以來被看作垃圾DNA一部分的轉座子，目前被證實可以影響基因表達。然而，影響的程度和方式，至今不為人所知。

以了解、控制、和管理人類基因組中數百萬的轉座因子為最終目的，歐洲的科學家們對龐大而神秘人類蛋白質家族進行了基因組進化研究。這項工作揭示了一個「大規模物種特異性基因調節網路」。

人類基因組包數百萬的轉座子序列——遺傳單位的一種，跳躍於所有基因組中。長期以來被看作垃圾DNA一部分的轉座子，目前被證實可以影響基因表達。然而，影響的程度和方式，至今不為人所知。瑞士Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL)的科學家們邁出了第一步。

他們首次對大約350個人類蛋白質家族進行基因分析，發現人類特有的大規模基因調節網路是通過蛋白質與轉座因子相互作用共同創造的。該項工作不僅跟蹤了這些蛋白質的進化史，還開創了一個遺傳學和醫學研究的新維度。

EPFL的Didier Trono實驗室在幾年前報道，在胚胎髮育的頭幾天里，蛋白質作為許多KZFP（KRAB型鋅指蛋白，是哺乳動物中最大的轉錄調控因子家族，N端含有KRAB結構域，是蛋白質相互作用區，可以與多種協同轉錄抑制因子和轉錄因子結合，C端含有多個C2H2型鋅指結構，常出現在DNA結合蛋白中）的輔助因子，參與了轉座因子的沉默。現在，Trono和他的同事致力於更廣泛的人類KZFP分析，追溯它們的進化歷史以及它們的基因組靶點。

科學家們將系統發生學（一種比對不同物種進化關係的學科）和基因組學結合。通過比對203種脊椎動物的基因組，他們首先將四足動物和腔棘魚的KZFPs起源追溯到一種4億年前的魚。KZFP-轉座原件系統的進化保守性，提示了它的重要性。

Trono團隊繪製出大多數人類KZFPs的遺傳靶點圖譜後，發現了其最大的可識別轉座因子的不相連片段。Trono說，對每個KZFP我們都可以分配一個轉座因子的子集，並發現一個轉座因子通常能與多個KZFP進行互動。這是一個高度組合和多功能的系統。

EPFL的科學家們最後進一步證明了KZFPs可以在多個精細協調的監管平台中來迴轉換轉座因子，影響基因表達。這可能發生在所有人類組織，以及所有發育階段。

Trono說，在KZFPs出現後的4億2000萬年，KZFPs迅速地以譜系特異性的方式進化，並且與轉座 因子侵襲宿主基因的過程大致平行。這種協同進化導致了人類基因調節網路的形成，而這些基因調節網路在很大程度上是適合我們這個物種的，或者說至少是僅限靈長類動物，因為進化上離得越遠的物種，這種協同進化的相似性就越少。

KZFP參與的該調節網路被本文的作者稱作「表觀遺傳調控的大規模物種限制層」。

表觀遺傳學是指，關係到限制基因表達或抑制的生命過程，主要是DNA和相關蛋白質的生物化學改變。作為一個研究領域，表觀遺傳學最近幾年脫穎而出，揭示了遺傳學中那些以前無法想像的複雜而優美的生命進程。

Trono說，KZFPs屬於人類獨特的生物學研究，連同它們的基因組靶點，它們可能影響著人類生理、病理中的每一個事件。一般的遺傳學研究系統中包含許多脊椎動物，但是系統構成要素各不相同。這項工作的結果將幫助科學家確定現有的動物模型的不足，以及構建一副更精確的人類基因工作圖。

原文標題

KRAB zinc-finger proteins contribute to the evolution of gene regulatory networks

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