腸道菌群與代謝性疾病關係密切

06-07

顧建文教授，解放軍306醫院，整理文獻

腸道菌群與代謝性疾病的相關性已成為熱點，但多集中在肥胖、糖尿病方面，其機制尚未明確。生活在人體腸道內的細菌為「腸道菌群」。其中一部分為長期寄居的微生物，在機體防禦正常時無害，即「正常菌群」。正常菌群與宿主間，正常菌群、宿主與環境間，始終處於動態平衡，對宿主表現不致病。另一種為過路菌，是經口攝入並單純經過胃腸道的細菌，由非致病性和潛在致病性細菌組成，若正常菌群發生紊亂，過路菌將大量繁殖從而引發疾病。

腸道菌群的基因組信息總和為「腸道元基因組」，僅次於先天遺傳基因組，為影響人體健康的人類「第二基因組」，是人體的「超級微生物體」。和人體基因組一起通過與環境條件的相互作用從而影響人體病理生理狀態。腸道菌群作用包括

（１）營養，可合成多種人體生長發育必需維生素，還可利用蛋白質殘渣合成非必需氨基酸，參與糖、蛋白質代謝，亦可促進礦物元素吸收；

（２）拮抗，可抑制和排斥過路菌群入侵；

（３）免疫，可增強宿主黏膜反應，促進機體免疫系統發育成熟；

（４）抗腫瘤，可抑制致癌物和輔致癌物形成，激活巨噬細菌；

（５）抗衰老、排毒。腸道菌群失調可誘發慢性炎症，進而誘發ＩＲ、脂肪肝和肥胖等代謝性疾病。

腸道菌群不僅在消化、免疫和抗病方面起重要作用，還與非傳染性代謝失調有關，尤其是可通過調節宿主脂肪吸收存儲相關基因，影響後者能量平衡。腸道菌群可能是在膳食結構變化與人遺傳體質的相互作用下導致代謝性疾病發生的重要環節。

１．肥胖：研究採用實時熒光定量ＰＣＲ方法通過微生物１６ＳｒＲＮＡ序列分析評估小鼠腸道菌群發現，高脂飲食可引起腸道菌群變化，但炎症發展與多食、肥胖有關。基於熒光原位雜交探針法檢測富含脂肪飲食造模的幼鼠腸道菌群，乳酸桿菌／腸球菌、鹼性磷酸酶量與體重增加、能源效率呈負相關，桿菌／普雷沃氏菌和鹼性磷酸酶活性與體內脂肪呈正相關。Ｃａｎｉ等研究通過加入抗生素來改變遺傳性肥胖小鼠的腸道菌群，可降低體重、改善糖耐量，提示腸道菌群可能是治療代謝性疾病的新靶點。研究將瘦小鼠和肥胖小鼠的盲腸微生物移植至無菌小鼠腸道內，攜帶肥胖小鼠體內微生物的無菌小鼠較攜帶瘦小鼠體內微生物的無菌小鼠從食物中吸取能量、脂肪量更多。研究經過對肥胖人群和瘦人群的糞便樣本連續監測１年腸道菌群１６ＳｒＲＮＡ序列分析發現，肥胖症有微生物成分，這些成分可能有潛在治療作用。但腸道菌群與肥胖的相關性仍需進一步研究。

２．糖尿病：研究使用益生元增加高脂飲食飼養的大鼠腸道中雙歧桿菌發現，腸道菌群可對內毒素進行病理生理調節。研究對正常組、高脂組、糖尿組和模型組小鼠糞便樣本短鏈脂肪酸分析發現，糖尿病組糞便中乙酸、丙酸和正丁酸含量下降，Ｄ－乳酸含量上升，提示腸道菌群紊亂。腸道菌

群產生二次膽汁酸，是Ｇ蛋白偶聯受體ＴＧＲ５的主要配體，對ＴＧＲ５刺激增強了ＧＬＰ－１分泌，促進胰島素分泌增加，降低胃排空。研究發現，共生細菌可回應葡萄糖刺激腸上皮細胞分泌胰島素，共生菌株被刺激分泌促胰島素蛋白質ＧＬＰ－１和胰十二指腸同源盒１，上皮細胞在工程菌和葡萄糖刺激下分泌胰島素。研究採用普通擴增方法分析維吾爾族Ｔ２ＤＭ患者與血糖正常者腸道菌群１６ＳｒＤＮＡ基因發現，血糖正常者條帶較Ｔ２ＤＭ患者多２條，Ｔ２ＤＭ患者與血糖正

常者經擴增後鹼基序列也有所改變。採用１６ＳｒＤＮＡ－ＰＣＲＤＧＧＥ技術比較新疆維吾爾族和哈薩克民族糖耐量正常和Ｔ２ＤＭ人群腸道菌群結構發現，維吾爾族糖耐量正常和Ｔ２ＤＭ人群腸道菌群１６ＳｒＤＮＡ　Ｖ３區ＤＧＧＥ圖譜中分別出現１條優勢帶，採用１６ＳｒＤＮＡ熒光定量方法發現糖耐量正常和Ｔ２ＤＭ人群腸道菌群中目標細菌的量變差異，目標細菌數量變化與新疆維吾爾族、哈薩克族Ｔ２ＤＭ發生可能相關。研究對３６例Ｔ２ＤＭ和糖耐量正常者男性Ｖ４區１６ＳｒＲＮＡ分析發現，Ｔ２ＤＭ與腸道菌群的組成變化有關。另有研究發現，糖尿病患者較糖耐量正常者腸道菌群比例發生變化，不同糖尿病病程患者腸道菌群變化比較差異無統計學意義，糖尿病患者腸道中雙歧桿菌與其相對應的ＦＰＧ呈負相關。３．高血壓：目前國內相關研究較少。研究通過採用１６ＳｒＤＮＡ－ＰＣＲ－ＤＧＧＥ技術比較哈薩克族血壓正常和高血壓人群腸道菌群中兩菌屬的結構差異，採用１６ＳｒＤＮＡ熒光定量ＰＣＲ技術對兩人群糞便標本中擬桿菌屬和梭菌屬進行定量分析發現，新疆哈薩克族高血壓人群腸道梭菌屬１６ＳｒＤＮＡＶ３區ＤＧＧＥ圖譜中出現１條優勢帶，確定為Ｕｎｃｕｌｔｕｒｅｄｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｃｌｏｎｅ　ｎｂｗ１００９ｂ０１ｃ１，血壓正常和高血壓人群腸道菌群中擬桿菌屬、梭菌屬數量的對數值比較差異有統計學意義，提示腸道菌群中擬桿菌屬和／或梭菌屬數量變化及細菌Ｕｎｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｃｌｏｎｅ　ｎｂｗ１００９ｂ０１ｃ１出現，可能影響新疆哈薩克族人群高血壓發生髮展。

４．高尿酸血症：目前國內相關研究較少。研究收集正常者、冠心病患者和冠心病合併ＳＵＡ增高者的臨床資料及糞便，通過檢測１ｇ糞便中細菌代謝的ＵＡ量及糞便本身含有的ＵＡ量，得出腸道是ＵＡ排泄的潛在通路，而腸道菌群是ＵＡ在腸道分解的主要場所之一。對於腸道菌群與高尿酸血症的相關性還有待進一步研究。

５．其他疾病：腸道菌群與其他疾病如非酒精性脂肪肝亦有潛在聯繫。研究從正常飼養小鼠小腸遠端取常規細菌移植至無菌小鼠體內發現，無菌小鼠體脂、肝臟脂肪均增加。

腸道菌群在機體物質能量代謝中起重要作用，參與糖尿病、高血壓、肥胖、高尿酸血症等ＭＳ發生。腸道菌群與其他代謝性疾病的相關性研究還有待進一步深入。探討腸道菌群與代謝性疾病的病理生理基礎具有良好的臨床價值，為代謝性疾病治療提供了新思路。