揭示腫瘤再生細胞可塑性的潛在機制

科學探索

　　國家「千人計劃」入選者、華中科技大學生命學院汪寧教授領銜的一項新研究中，研究人員通過細胞生物力學、生物材料學、幹細胞生物學、腫瘤免疫學、表觀遺傳學等多學科交叉研究，發現腫瘤細胞的軟硬度性質受Cdc42基因調控，調節腫瘤再生細胞自我更新能力的關鍵基因Sox2受組蛋白H3第九位賴氨酸殘基(H3K9)甲基化水平直接調控，而且細胞軟硬度和自我更新的調控都具有可塑性。

　　由於腫瘤再生細胞和其同源普通癌細胞有一樣的DNA序列，為了探究腫瘤再生細胞自我更新的機制，汪寧教授提出從表觀遺傳學的手段來解釋這一問題。組蛋白為真核細胞染色質的結構蛋白，是表觀遺傳學重要的研究對象。H3K9是組蛋白家族中能發生甲基化的位點。H3K9甲基化水平的高低，直接影響細胞基因表達的水平，從而影響細胞的功能和命運。團隊的研究發現，基質的軟硬度會對黑色素瘤細胞H3K9的甲基化水平和Sox2基因的表達產生影響。在軟基質環境中，H3K9甲基化水平降低，Sox2基因表達升高，腫瘤再生細胞乾性增加，能夠維持細胞自我更新，可以在體內進行轉移並形成新的腫瘤。在硬基質環境中，H3K9甲基化水平升高，Sox2基因表達降低，腫瘤再生細胞失去乾性，成瘤性降低並且很難進行轉移。

　　為進一步驗證這一發現，團隊成員在硬基底環境中，通過小RNA干擾的手段抑制組蛋白甲基化酶G9a和SUV39h1的表達。通過抑制這兩種酶來抑制細胞組蛋白甲基化，從而降低H3K9的甲基化水平。他們發現抑制這兩種酶後，在硬基底環境下，普通的腫瘤細胞也上調了自我更新基因Sox2的表達。在實驗過程中，團隊成員發現用軟三維纖維蛋白膠篩選出來的腫瘤再生細胞，具有一定的記憶性、可塑性。這是首次發現癌細胞在不同的力學微環境下具有記憶性。這個新發現能解釋MIT的RobertWeinberg教授幾年前發現的癌細胞乾性隨機變化的現象。

　　綜合以上實驗結果，汪寧教授提出了一個腫瘤轉移的新模型：在體內軟微環境中，腫瘤再生細胞可以保持強自我更新能力，不斷地進行增生，進而形成原位腫瘤;在硬微環境下，腫瘤再生細胞能進入休眠狀態。但是一旦腫瘤再生細胞周圍的微環境發生改變，硬度降低，那麼腫瘤再生細胞就會復甦，並且在重排的過程中會發生侵襲和轉移。這個模型可以部分解釋腫瘤轉移和複發的機理。汪寧教授強調這個模型有待動物載體實驗驗證，以便進一步修改和完善。

　　我校同濟醫學院、中國醫學科學院黃波教授，我校生命學院賈海波副教授等課題組參與了這項研究工作;生命學院參與了這項研究工作的研究生有陳俊威(共同第一作者)、賈瓊(第二作者)、王利利、陳軍見、張爽、洪穎、易海英、張躍進、 韋富香。

　　汪寧教授團隊的這一研究進展在探索抑制癌症複發的道路上邁出了重要的一步，並為惡性腫瘤的診治提供了新的思路。(來源：生物幫)

　　原文摘要：

Matrix softness regulates plasticity oftumour-repopulating cells via H3K9 demethylationand?Sox2 expression

Youhua Tan, Arash Tajik, Junwei Chen, Qiong Jia,Farhan Chowdhury, Lili Wang, Junjian Chen, Shuang Zhang, Ying Hong,Haiying Yi, Douglas C. Wu, Yuejin Zhang, Fuxiang Wei,Yeh-Chuin Poh,Jihye Seong, Rishi Singh, Li-Jung Lin, SultanDo?anay, Yong Li, Haibo Jiaet al.

　　Tumour-repopulating cells (TRCs) are a self-renewing,tumorigenic subpopulation of cancer cells critical in cancerprogression. However, the underlying mechanisms of how TRCsmaintain their self-renewing capability remain elusive. Here weshow that relatively undifferentiated melanoma TRCs exhibitplasticity in ?Cdc42-mediated mechanicalstiffening, histone 3 lysine residue 9 (H3K9) methylation,?Sox2 expression and self-renewal capability. Incontrast to differentiated melanoma cells, TRCs have a low level ofH3K9 methylation that is unresponsive to matrix stiffness orapplied forces. Silencing H3K9 methyltransferase?G9a or ?SUV39h1 elevates theself-renewal capability of differentiated melanoma cells in a?Sox2-dependent manner. Mechanistically, H3K9methylation at the ?Sox2 promoter region inhibits?Sox2 expression that is essential in maintainingself-renewal and tumorigenicity of TRCs both in vitro and in vivo.Taken together, our data suggest that 3Dsoft-fibrin-matrix-mediated cell softening, H3K9 demethylation and?Sox2 gene expression are essential in regulatingTRC self-renewal.

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