「人類第二基因組」與慢病的關係探討

點擊上方「藍色字」可關注我們！文┃曾強作者系中國人民解放軍總醫院健康管理研究院主任 中華醫學會健康管理學分會候主任委員

1「人類第二基因組」

成人腸道棲息著大約1014數量級的細菌，主要定植在結腸，形成一個約1.5kg重的菌群生態系統，包括1000?1150種細菌。微生物對人體健康和疾病的影響是微生物學研究的重要領域之一，隨著基因測序技術成熟，腸道基因組學作為人類基因組計劃（HGP）的延伸，已成為基因組時代全世界的的焦點。

2007年底，美國國立衛生研究院（NIH）投入1.15億美元啟動「人類微生物組計劃」（human microbiome project），2008年4月，歐盟宣布啟動腸道元基因組第七框架項目（MetaHIT）。2010年3月MetaHIT研究小組公布重大成果，Nature雜誌以封面故事的方式，以「人類第二基因組」為題著重介紹了這一成果。

研究證明，人體腸道宏基因組有330萬個參考基因，約是人自身基因的100倍。這一成果被Science雜誌評為2011年度十大科學突破之一。

「人類第二基因組」的意義在於，在以往的科學研究中都認為生物體的表現型是由生物體自身的基因表達調控的，但是現在人們了解到人類是與微生物共生的，人體內微生物的編碼基因相當於人類另一個基因組，它通過基因表達調控人體的生命健康。

比如2005年諾貝爾生理學或醫學獎表彰的就是科學家馬歇爾和沃倫關於幽門螺旋桿菌與胃炎及胃潰瘍之間聯繫的發現，這一發現就是人類腸道菌群的部分基因表達後的結果。

因此學者們目前的任務是集中力量解釋細菌和人體之間的相互作用，引發疾病的機制，以及如何避免和治療疾病。

2腸道菌群與慢病

2.1 腸道菌群與代謝性疾病

關於腸道菌群和肥胖關係的研究證實，消瘦與肥胖個體腸道菌群之間的組成和活性有顯著差異。低微生物豐富度的個體往往攜帶更多的促炎症的細菌，也含有更多的體內脂肪，患上前期糖尿病、Ⅱ型糖尿病、缺血性心血管疾病等肥胖相關的疾病的風險更高，而高微生物豐富度的個體則包含更多的抗炎症細菌。目前認為，腸道菌群失衡引起肥胖的作用機制，主要有以下三方面：部分產丁酸的菌屬能降解膳食中的多糖，轉變成短鏈脂肪酸供身體吸收利用，導致宿主從飲食中吸收能量的能力增加；腸道菌群還能夠調控能量儲存組織基因的表達活性，主要與脂肪生成相關的基因有Fiaf及ChREBP／SREBP-1；高脂飲食通過改變腸道菌群結構，引起代謝性內毒素血症，然後通過LPS／CDl4信號通路引起慢性系統性炎症，導致肥胖、胰島素抵抗。

通過調控腸道菌群來防治肥胖和糖尿病也成為研究的熱點，有研究報道通過使用低聚果糖益生元調節腸道菌群的結構，可以影響多種胃腸道激素的合成和分泌，如結腸中的GLP-1和GLP-2濃度增加，二肽基肽酶IV（DPP-4）濃度降低，從而改善代謝性內毒素血症；α糖苷酶抑製劑可以明顯提高有益菌如雙歧桿菌的數目，二甲雙胍顯著提高可降解黏蛋白的細菌（Akk菌）的數目，兩者都可改善糖代謝作用，並且減少脂肪組織炎症。

2.2 腸道菌群與心血管疾病氧化三甲胺（TMAO）是高蛋白飲食條件下腸道菌群的代謝產物，TMAO可使腹腔巨噬細胞CD36、SR-A1的mRNA和表面蛋白水平顯著提高，巨噬細胞來源的泡沫細胞是動脈粥樣硬化斑塊脂質條紋期的標誌，從而促進動脈粥樣硬化發生，增加心血管疾病發病的風險。2013年《新英格蘭》雜誌報道，通過為期三年隨訪的隨訪研究發現TMAO這一腸道菌群的代謝物與主要心血管不良事件發生率提高有關，是獨立的預測因素。眾多研究報道腸道菌群參與的氧化應激與冠心病發病密切相關，腸道菌群失調造成有益菌群減少，氧化物質尿酸在腸道產生增多，而抗氧化物質類胡蘿蔔素生成減少，兩者均促進氧化應激和炎症反應，促進動脈粥樣硬化發生。腸道菌群也直接參与動脈粥樣硬化的發生，腸道中細菌與動脈粥樣硬化的血清標誌物相關，且在動脈斑塊（血小板）中可發現細菌DNA及大量白細胞。腸道菌群結構失衡可以促進動脈硬化的發生，而益生菌對心血管存在保護作用。腸道菌群通過調節膽汁酸代謝水平可能影響膽固醇水平，體外實驗和體內實驗都證明了富含有益菌的乳酸菌發酵奶能降低血清膽固醇水平，對心血管存在保護作用。

2.3 腸道菌群與惡性腫瘤在腸道菌群與腫瘤的研究中，目前最受關注的是腸道菌群與結直腸癌的相關性。結直腸癌是世界常見的腫瘤之一，其發病率有逐年增長趨勢，對人類健康危害很大。目前，大量研究表明腸道菌群失調在結直腸癌發生中可能起到重要作用，一部分特定微生物如球形梭菌、牛鏈球菌生物型Ⅰ型、產腸毒素脆弱擬桿菌、侵襲性大腸桿菌、人乳頭狀瘤病毒等在結直腸癌的發生中可能起到非常重要的作用。腸道菌群失調引起結直腸癌發生的主要機制包括：腸道內微生物所致的局部和全身的慢性炎症；微生物對腸道黏膜上皮細胞的直接細胞毒性作用；腸道微生物的代謝產物對腸道上皮細胞的毒性作用；腸道菌群失調引起腸黏膜上皮細胞遺傳學變化，包括異常甲基化及癌基因表達增強。以上四種因素使得腸道黏膜上皮致瘤性轉化，引髮結直腸癌。

將腸道菌群結構作為一種篩查工具有助於結直腸癌篩查，文獻報道與標準糞便潛血試驗和危險因素相比，對糞便樣本進行腸道菌群分析，可以將結直腸癌或癌前息肉的檢測率提高5倍，與單純糞便潛血試驗相比，細菌學分析可以將試驗效率提高50%以上。腸道微生物不僅影響了人體對腫瘤的初始易感性，還在腫瘤治療中起重要作用。在抗腫瘤治療的研究中發現腸道微生物可以顯著影響某些癌症治療對身體其他部位的效力，相對於具有豐富腸道微生物組的小鼠，無菌小鼠對於腫瘤靶向性治療的反應較差。腸道微生物不僅影響了抗癌治療的局部炎症，還深入到腸外器官，影響了全身炎症形成和藥物的活性。

3調節腸道菌群，防治慢病

基於人們對腸道菌群新的認識，腸道菌群是多種慢病致病和疾病治療的重要因素，並且具有可塑性，因而是理想的預防及治療疾病的新靶點。主要的腸道菌群干預手段有生活方式調整，包括合理膳食，適當運動，規律生活作息，合理使用抗生素，其中以改善膳食結構的科學飲食，避免高脂飲食，補充膳食纖維和發酵食品最為重要。科學應用微生態製劑也是調整菌群、防治疾病的重要手段，通過補充腸道正常菌群，競爭性對抗致病菌，達到調節腸道功能的作用。主要方式包括應用微生態製劑，腸道定點給葯和菌群移植，以及腸道微生物組中新功能基因挖掘和個性化醫藥。

4結語及展望

綜上所述，對於腸道菌群失衡與眾多慢性疾病關係的研究尚處於起步階段，近年來代謝組學、蛋白組學、宏基因組關聯分析等技術逐漸被應用於腸道微生物的研究中，對詮釋腸道細菌和人體健康的關係，研究腸道細在疾病發生中的作用，監控、干預腸道細菌，預防、治療疾病、研發新葯都具有重要意義。

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