救贖中藥注射劑

作者按：柴胡注射液最近成了熱點，因其高風險，國家葯監局要求兒童禁用。

事實上，中藥注射劑一直以來都存在不良反應高發之弊。本來，中藥的弊端就集中於療效不確、成分不清、過敏原不明、毒理未知，而中藥注射劑更甚，因其避開了皮膚、黏膜和消化道的屏障保護而直接進入血液，更易引發嚴重不良反應。

一般而言，醫學治療的原則是，能口服就不注射，能肌肉注射就不靜脈注射。而對於注射劑，尤其是靜脈注射劑要求尤其嚴格，一般只允許化學成分明確的注射劑直接入血。中藥注射劑卻秉承中國「特色」，不僅致敏原模糊、有效成分不清，其活性成分在體內的吸收和代謝過程更是一筆糊塗賬。

國家正在對中藥注射劑進行「再評價」。然而，在目前國家力舉傳統醫學的背景下，鑒於中藥注射劑的複雜性與孱弱的科學基礎，以及背後的利益糾葛，我們很難期望「相關部門」能在短期內給出科學的結論。

對於患者而言，規避中藥注射劑之害的唯一途徑是擦亮眼睛、用腳投票，選擇科學的治療方案。鑒於此，筆者推薦一篇舊文——《救贖中藥注射劑》（2012年刊於《財經》雜誌），以幫助患者明斷是非。

提要：由於有效成分、致敏原皆不明確，「安全再評價」這條中藥注射劑的救贖之路並不樂觀

文 | 孫滔

7月初，衛生部副部長尹力稱，今年將制定並公布面向各級醫療機構的2012年版國家基本藥物目錄，這是自2009年《國家基本藥物目錄（基層部分）》頒布以來的第一次調整。

國家基本藥物目錄調整中，備受關注的是，目錄中的八種中藥注射劑是否會有增刪。

注射劑的危險在於，藥物避免了皮膚、粘膜和肝臟屏障與消化吸收途徑後，直接入血，進入人體各組織器官，這使得發生嚴重不良反應的可能性比口服等給葯途徑要大。

6月25日，國家葯監局網站通報脈絡寧注射液和喜炎平注射液兩種中藥注射劑的不良反應信息。此前，1月、3月國家葯監局還通報了生脈注射液和香丹注射液引起的嚴重不良反應問題。在嚴重不良反應中，過敏反應明顯佔比例較大。與脈絡寧注射液一樣，生脈注射液亦為2009年《國家基本藥物目錄（基層部分）》成員。

目前造成中藥注射液安全危機的最重要原因，就是致敏原和有效成分不明。

2015年版《中國藥典》已經要求進一步加強中藥注射劑的安全性控制，研究建立中藥注射劑異常毒性、過敏反應、高分子聚合物、蛋白、樹脂等有關物質檢查的新方法。

事實上，國家葯監局主導的中藥注射劑安全性再評價工作開展已近三年，亦旨在控制用藥風險。此舉被視作中藥注射劑屢現不良反應的救贖之路，但就其目前的進展看，並未能解決中藥注射液的根源問題。

致敏原模糊

與化學葯注射劑不同，中藥注射劑的麻煩在於，研發之初簡單上馬，不夠嚴謹。國家食品藥品監督管理局藥品評價中心專家、原海軍總醫院藥劑科主任孫忠實告訴《財經》記者，1941年八路軍發明中藥注射劑，研發之初直到上世紀80年代，基礎研究和相關科研缺失，工藝落後，有效成分大部分不清楚，其原藥材質量也不穩定。在早期，中藥注射劑說明書甚至不提不良反應，因為當時普遍認為中藥無毒無副作用。

脈絡寧注射液始於上世紀80年代，由金陵葯業股份有限公司(下稱金陵葯業，000919)南京金陵製藥廠獨家生產，其適應症為清熱養陰，活血化瘀，用於血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化性閉塞症等病。目前其不良反應註明為：本品偶見皮膚瘙癢、皮疹、頭痛、心悸，罕見呼吸困難、過敏性休克。

2011年1月1日至12月31日，國家藥品不良反應監測中心病例報告資料庫共收到有關脈絡寧注射液藥品不良反應病例報告1500例，其中嚴重病例報告189例。最為突出的是嚴重過敏反應，其次是呼吸系統損害。國家葯監局列舉的案例中，一位55歲女性患者，因患腦梗塞就診，在脈絡寧注射液30毫升靜脈滴注約2分鐘時，患者出現呼吸困難，口唇發紺。

脈絡寧中的金銀花富含的綠原酸被認為最有嫌疑。一般認為，綠原酸與人類血清蛋白的結合物有高度致敏性，在脈絡寧注射液進入人體後，可能有寒戰、頭痛等全身性損害，以及出現皮疹、瘙癢、蕁麻疹等。但是，金陵葯業技術中心主任徐向陽接受《財經》記者採訪時表示，綠原酸成分雖被業界認為可能是致敏原，不過在豚鼠類動物實驗中並沒有出現過敏反應。

這讓研究人員困惑不已。中國工程院院士、中國中醫科學院首席研究員李連達也認為，目前對於多種中藥注射劑含有的綠原酸是不是致敏原，尚無定論。

中藥注射劑成分複雜，可能存在引發過敏反應的各種抗原。此外，各種添加劑、增溶劑、穩定劑以及其製備中，一些雜質也易誘發過敏反應。

致敏原普遍存在於中藥注射劑各個品種。中藥注射劑的過敏事件中，最引人關注的當屬2006年魚腥草注射液事件。2006年5月26日，湖北武漢一名3歲女孩使用魚腥草注射液後死亡，至此，武漢市已有四人因使用魚腥草注射液死亡。2005年，北京市也有兩例因魚腥草注射液產生不良反應的死亡案例。

魚腥草注射液是魚腥草蒸餾提取的滅菌水溶液，被中醫藥界認為是抗病原微生物、抗炎、抗過敏良藥，且價格低廉，能夠減少抗生素濫用。但正是這種抗過敏藥物引起了嚴重過敏，其致敏原僅明確了一種，即可以增加藥物揮發成分溶解度的吐溫80（Tween-80）。

但吐溫80問題至今也未能根本解決，處理方式僅是將其進行純化以去除雜質，並降低其在魚腥草注射液（肌注）中含量和濃度。

對於過敏反應，國家葯監局提出，建議醫護人員在用藥前詳細詢問患者的過敏史，過敏體質者慎用。

孫忠實則認為，中藥注射劑的致敏原問題需研究清楚，而不能以非化學葯之由區別對待，「都是打到血管里，致敏原應要求一樣」。

有效成分不清

除了致敏原不明外，中藥注射劑的有效成分缺乏明確的定性和定量。

按照中藥注射劑的相關規定：有效成分製成的注射劑，其單一成分的含量應不少於90％。也就是說，其雜質或不明物質不可多於10％；而對於多成分製成的注射劑，其明確成分的含量因品種而異，在同品種中應以質量控制水平較好的作為評價依據。

中國中醫科學院基礎理論研究所研究員、國家藥典委員會執行委員周超凡發現，大部分中藥注射劑含量測定指標並非單一成分，而是總黃酮、總生物鹼、總固體物等不明確的混合成分，這類物質均為多種同類物的混合物，其組成比例不一致，同一混合物的各組分生物活性也不同。他指出，只有以有效的單體成分為含量測定指標，才能較好地控制產品質量。

對於注射劑而言，藥味越多，成分越複雜，越容易引起不良反應。化學葯注射劑一般成分簡單，而2009年《國家基本藥物目錄（基層部分）》收錄的柴胡注射液、丹參注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、清開靈注射液、生脈注射液、參麥注射液、脈絡寧注射液等八種中藥注射劑中，後四個皆為復方注射液。復方，即含兩味或兩味以上的中藥。

作為中藥復方靜脈注射液，脈絡寧注射液成分共有多少種並不清楚，徐向陽告訴《財經》記者，已知的脈絡寧注射液的有效成分大約9個。脈絡寧注射液目前在生產中檢測3個成分：綠原酸、肉桂酸、5-羥甲基糠醛。公司內控測11個成分，這已是較為嚴格的做法。

多位關注脈絡寧注射液不良反應的研究者指出，這種注射液活性成分的分布、吸收和代謝過程尚未闡明。

由於成分十分複雜，中藥注射劑要將各成分藥物作用機理研究清楚也困難重重。雖然2006年魚腥草注射液事件後，含魚腥草或新魚腥草素鈉的肌肉注射劑，在提高質量控制後又逐漸恢復生產，但醫學界對魚腥草注射液等品種相關不良反應的產生原因、發生機制、可否通過干預措施避免等都不清楚。

再評價還是再研究

中國目前批准使用的中藥注射劑141種，在生產的有111種，有30種因種種問題停產，在產企業154家。近年來，魚腥草注射液、刺五加註射液、炎毒清注射液、復方蒲公英注射液、魚金注射液等多個品種均曾發生不良反應事件。

雖然反對者認為，中藥注射劑安全問題突出，且沒有證據顯示其優於化學葯注射液，不能證明其具有不可替代性。但鑒於2009年國家基本藥物目錄遴選原則是「臨床必需、安全有效、價格合理、使用方便、中西藥並重」，一些中醫藥人士強調，中藥注射劑質優價廉、臨床需求量大，且在基層醫療衛生機構使用範圍廣、用量大。

孫忠實分析，即將出台的2012年版國家基本藥物目錄中，還會有中藥注射劑，可能不會太多。因為發掘祖國醫學寶庫，始終將中醫藥放在重要位置是國策，所以在基本藥物目錄或藥典中均會強調不能忽視中醫藥。

不過，《財經》記者獲悉，國家葯監局2012年計劃淘汰11個中藥注射劑品種，目前正在論證中。這些注射劑均為臨床上不常用，涉及止疼、肌肉鬆弛等功效的品種。

引發淘汰程序的正是2006年魚腥草注射液事件後，國家葯監局主導的對中藥注射劑的安全性再評價工作。全國政協委員周超凡於2006年「兩會」期間聯合20名政協委員提交要求啟動中藥注射劑上市後再評價的提案。他指出，有八種注射劑沒有含量測定，而含量測定是控制藥品質量不可或缺的重要指標。

當年6月1日，國家葯監局即發出在全國範圍內暫停使用魚腥草注射液等七種注射劑的通知，並隨後啟動被停品種的安全性鑒定。至2009年7月又下發《關於做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》。此舉被視為中藥注射劑救贖之路。

中國中醫科學院首席研究員李連達分析，100個中藥注射劑如有50個品種進行「再評價」，且每種藥物常由多家生產，每個廠家產品均需單作「再評價」，每種要觀察3萬例病人，則需觀察500萬例以上的病人，涉及總金額約需幾十億元，此外，還要動員幾百家醫院，幾千名醫務工作者參加研究工作。

在如此規模、難度、投入之下，如果考慮不周，科研設計或執行過程有缺欠，則可能功虧一簣、勞民傷財。

此次國家葯監局的著眼點是「再評價」，而非「再研究」。「再評價」是對生產及質量控制環節的風險排查，保證產品質量等工藝環節，並未直指中藥注射劑致敏原、有效成分等未明確的核心研究內容，這使醫學界對這條中藥注射劑救贖之路產生疑慮。

孫忠實指出，中藥注射劑的隱憂是每個品種的有效成分和有害成分的定量與定性不確定，即使其GMP（良好作業規範）和質量檢驗再嚴格，其不良反應的根源也沒有得到解決。

李連達對《財經》記者分析，對於中藥注射劑，僅僅是重複臨床驗證，而原來的缺點以及藥物本身沒有任何變化的話，不能從根本上提高安全性。因此，僅僅考慮安全再評價尚不夠，而要根據過去臨床經驗，尤其是對發生了醫療事故的品種，進行再研究。

孫滔，基因農業網編輯，畢業於華中師範大學生物科學專業，曾任職於《科學新聞》、《財經》。

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