今日Nature重磅：這個意外突變，有望顛覆CAR-T治療！

來自專欄葯明康德

葯明康德/報道

今日，頂尖學術期刊《自然》在線刊登了一項重磅研究。癌症免疫療法大牛、CAR-T療法先驅Carl June教授共同領導的一支科研團隊，意外發現了一個可能顛覆傳統CAR-T治療的基因突變。它有望讓原本治療無望的白血病患者得到臨床治癒。

關心醫藥行業的讀者朋友們可能知道，CAR-T是一類突破性的抗癌療法。它能分離出患者體內的免疫T細胞，在體外進行基因改造，插入識別癌細胞抗原的受體，再輸回患者體內。用形象的話說，科學家們給T細胞佩戴上了專屬的抗癌武器，讓它們有效消滅癌症。2017年，第一款和第二款CAR-T療法相繼得到美國FDA的批准上市，人類的抗癌史也就此翻開了新的篇章。

創新抗癌療法的問世，自然離不開嚴格的臨床試驗。在這些試驗里，一名罹患慢性淋巴性白血病的患者引起了Carl June教授等研究人員們的注意。按試驗計劃，這名患者將進行3次CAR-T細胞的輸注治療。可是在接受了兩次治療後，他的病情依舊沒有得到有效緩解。

「直到治療後的第50天，這名患者才出現了細胞因子釋放綜合征，這表明CAR-T療法終於有了抗腫瘤效果。」該研究的另一名負責人J. Joseph Melenhorst教授說道。後續的醫學影像分析也證實了這一點。在進行了最後一個療程的治療後，這名患者的病情得到了徹底的控制。自2013年接受治療以來，他已經5年無癌，達到臨床治癒。

儘管取得了理想的治療效果，但這名患者的曲折經歷卻讓研究人員們百思不得其解。通常來說，CAR-T療法要麼迅速起效，要麼徹底無效，哪有過了50多天才突然起效的道理？

「這個治療效果是我們所期盼的，但我們能從每一名患者身上學到很多東西，」 Carl June教授說道：「我們重新回到了實驗室，想儘可能了解背後發生了什麼。」

對這名患者的分析揭示了一個令人驚訝的事實——在他體內，94%的CAR-T細胞竟然來自於同一個祖先！「這實在是令人驚訝的發現，」該研究的第一作者Joseph A. Fraietta教授說道：「這告訴我們，CAR-T療法所需的最低劑量，僅僅是一個細胞！」

這個細胞究竟發生了什麼？通過測序，科學家們發現在基因改造的過程中，嵌合抗原受體（CAR）序列被意外地插入到了一個叫做TET2的基因里。在正常情況下，TET2控制了血細胞的生成，避免了它們的過度增殖。而一旦TET2基因的結構被破壞，這個CAR-T細胞就開始快速繁殖，順便把患者體內的白血病消滅得乾乾淨淨。

為了確認TET2基因是CAR-T療法起效的關鍵，研究人員們用shRNA對其表達進行了抑制。果不其然，一旦TET2基因的表達水平得到了下調，CAR-T細胞就出現了顯著的擴增。基於在患者中取得的數據，以及體外實驗的驗證，研究人員們在論文最後指出，TET2的失活可能有助於產生強力的CAR-T細胞。這些細胞不但能快速起效，還能長久生存。他們樂觀地估計，或許單個CAR-T細胞，就足以有效控制晚期白血病患者的病情。倘若這一案例能得到更多臨床試驗的重複，無疑將大大縮短CAR-T細胞的製備流程，為這一療法帶來革命。

科學家們說，這項發現是「一系列小概率事件」帶來的奇蹟。在機理得到闡明後，我們期待再次見證奇蹟的發生！

本文題圖來自Parker Institute

參考資料：

[1] Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells

[2] CLL patient treated at Penn goes into remission thanks to single CAR T cell

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