腫瘤免疫治療種種

來自專欄 Science Drool科學夢囈

免疫療法有一個非常重要的問題，那就是你願意花多少錢買一個月的命，花多少錢買一年的命 （Science，2018）

腫瘤免疫的定義是動員病人自體的免疫系統，去殺死腫瘤細胞從而達到治療癌症的作用。目前應用在臨床上並取得了很好效果的是如下三個方向的免疫療法：免疫檢查點阻斷，CAR-T細胞治療，腫瘤疫苗。

1）免疫檢查點阻斷：通過阻斷免疫抑制通路，激活免疫細胞。主要靶點是PD1/PDL1通路，CTLA4通路。基本使用阻斷抗體。目前最多的臨床試驗方案就是各種找CP，各種聯用，一線使用。只要有響應的病人，獲益一般超過化療。

最大的問題，響應率不夠。除了幾種高響應率的疾病：霍奇金淋巴瘤（87%），黑色素瘤（40-70%），Merkel細胞瘤（56%），高MSI癌症（53%）。剩下的響應率都十分感人，非小細胞肺癌（20%），頭頸癌，胃癌，膀胱及尿道癌（15%），腎癌（25%）。為什麼響應率不高？不知道。有沒有響應率的Biomarker？沒有。這兩點是亟待解決的。

小分子免疫抑製劑或者免疫調控劑的研究，今年涼了一個IDO抑製劑，和PD1抗體聯用治療黑色素瘤三期臨床失敗。但也不能把IDO一棒子打死，畢竟一期二期數據驚艷。可能換個適應症和給藥方式結果就不一樣了。靶向PD-L1和VISTA的口服小分子抑製劑CA170還在臨床試驗，等待三期結果。

2）Car-T細胞治療。

過繼T細胞療法(adoptive T cell transfer, ACT)是免疫治療的一個比較新的領域，它指通過給患者注射T細胞，來達到抗腫瘤，抗病毒和抗感染的目的。針對腫瘤治療領域，科學家開發了三種ACT的策略：TCR-T, Car-T, TIL。相對於Car-T療法，另外兩種還處於研究早期階段。

Car-T的全稱是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，它的基本概念就是改造病人自身的T細胞，讓它們特異性識別並殺傷病人本身的癌細胞，然後把改造擴增後的的T細胞回輸到病人身體里，起到抗腫瘤的作用。對T細胞的改造包括在TCR上連接一個特異識別腫瘤膜蛋白的單鏈抗體，從而引導T細胞識別癌細胞；在TCR的胞內區域，連接激活T細胞的信號蛋白，比如CD28或者4-1BB，使得T細胞在接觸癌細胞後，被激活，從而大量擴增。

2017年，FDA批准CAR-T上市諾華的Kymriah率先獲批上市，獲批適應症是兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病（ALL），定價47.5萬美元，並承諾無效退款。臨床實驗中，客觀反應率為82.5%，完全緩解率為63%。一個多月後，Kite的Yescarta第二個獲得FDA批准上市，適應症與諾華的不同，為成人複發或難治性大B細胞淋巴瘤，定價為37.3萬美元。客觀緩解率82%，完全緩解率54%。六個月後，完全緩解率依然能夠達到36%。但有一例患者因腦水腫副作用死亡。這兩個產品都是靶向CD19蛋白陽性表達的腫瘤細胞。

2017年12月11日，南京傳奇生物科技有限公司提交CAR-T療法中國臨床申請獲得CDE正式承辦受理，這是國內首個獲得受理的CAR-T產品。南京傳奇的Car-T靶向多發性骨髓瘤BCMA靶點，35名既往治療後複發的多發性骨髓瘤患者中，有33人（94%）在接受公司試驗性抗BCMA CAR-T細胞（LCAR-B38M）治療後2個月獲得臨床緩解，顯示明顯的骨髓瘤臨床緩解（完全反應或非常好的部分反應），客觀緩解率達到100%！其中14名達到了嚴格的完全緩解。楊森公司Janssen Biotech 以3.5億美金的先期付款，與南京傳奇達成了合作協議，在大中華地區，Janssen與南京傳奇將以30/70的比例共同承擔成本和分享收益。在全球的其他地區，這一比例為50/50。

在此利好下，大量中國生物科技公司開始申請Car-T臨床實驗。絕大部分中國公司申請的Car-T靶向CD19，與上市Car-T相同。

Car-T在血液癌症中的成功和挑戰

無論是靶向CD19還是靶向BCMA的Car-T都是治療B細胞相關癌症，比如急性B細胞白血病及多發性骨髓瘤。包括目前臨床實驗最多的Car-T靶點，也基本集中於血癌（圖2）。包括CD138 (多發性骨髓瘤)，CD38 (急性髓系白血病)，CD123(急性髓性白血病)，CD33(急性髓性白血病)，CD30 (淋巴瘤)，CD22(淋巴瘤，B細胞急性白血病)，CD20 (急性B細胞白血病)。

之所以CD19會成為一個Car-T（幾乎）完美的靶點，主要是因為它有如下幾個特徵：在B細胞癌症上大量表達，與B細胞發育密切相關，在B細胞以外的健康組織裡面沒有表達。即使Car-T細胞完全清除B細胞，人體也能在一段時間內自行恢復。在目前已經進行的臨床實驗中，白血病病人在使用靶向CD19的Car-T後，大部分能達到完全緩解。然而，兩種不同耐葯形式慢慢浮現。1）癌細胞突變，丟失CD19抗原：28%的ALL患者在接受治療後產生了此類突變，從而複發；所以現在一個非常火熱的研究靶點是CD22，可以作為CD19抗原消失後的替代靶點；2）對於CLL患者，複發的主要原因是部分患者Car-T細胞注射後， T細胞很快就不再增殖。下面的表格總結了一下目前血液瘤Car-T臨床上的挑戰和應對措施：

Car-T療法在實體瘤中的現狀及挑戰

絕大部分癌症患者所患為實體瘤，然而與療效顯著的血液瘤相比，Car-T在實體瘤治療中，還存在各種各樣的問題及挑戰。Her2/ERBB2是被臨床驗證過的實體瘤的單抗藥物、抗體偶聯藥物靶點，在很多癌症組織中都極高表達。然而，靶向Her2的Car-T在第一例臨床實驗中，就因為副作用導致了患者死亡。後來發現死亡原因是與Her2結合的高親和力的Car-T，結合併殺傷了健康肺部少量表達Her2的細胞，導致肺功能喪失及細胞因子風暴。另外一個臨床試驗，使用了低親和力結合Her2的Car-T細胞治療肉瘤，證實是安全的，然而只是略有藥效。所以親和力的高低與藥效及毒性密切相關，但每一個靶點都可能有所不同。怎樣找到最合適的親和力，還需繼續探索。

可以看出與血液瘤相比，實體瘤Car-T的一個巨大挑戰是：實體瘤癌細胞來源於健康組織，尤其是健康上皮組織，所以很難找到一個只在腫瘤細胞中存在，而不在健康組織里表達的Car-T靶點，這就使得Car-T存在產生健康組織毒副作用的可能。使用低親和力的Car-T可能能夠解決安全性問題，但相應的藥效會下降。另外一個潛在的解決方法是使用多靶點Car-T，降低健康組織的結合。比如腫瘤細胞高表達A+B, 健康組織只表達A或者B，那使用A和B同時識別的Car-T，可以使Car-T高親和力結合腫瘤細胞，而低親和力結合健康組織。另外一個策略是在Car-T細胞上裝載自殺信號，防止其過度增殖

血液瘤中的Car-T細胞靜脈注射後，Car-T在循環系統中就可以和癌細胞發生接觸，從而起效。而在實體瘤Car-T的另外一個問題就是腫瘤組織過於緻密，T細胞很難進入腫瘤組織中。所以現在臨床上Car-T效果比較好的實體瘤種類為肺癌，黑色素瘤，腎癌，卵巢癌，前列腺癌（均為T細胞浸潤較多的腫瘤類型），以及腦膠質瘤（可以顱腔直接注射Car-T）。

實體腫瘤Car-T面臨的第三個挑戰是實體瘤的免疫抑制微環境，使Car-T細胞很難被激活擴增。現在的思路是Car-T與PD-1/PD-L1等檢查點療法聯合應用，從而解除免疫抑制。

目前國內實體瘤Car-T靶點及臨床試驗

目前全球已經有超過100個針對實體瘤的臨床試驗正在進行，其中一半在政策寬鬆的中國大陸。這對研究者和病人都是利好。研究者可以很快的在臨床上驗證藥效，而患者擇有了新的希望。下表概括了部分國內開展的實體瘤臨床試驗。

總而言之，目前存在問題：對於血液瘤：1，一次治療後產生耐葯，解決方法多靶點Car-T；2，部分患者的T細胞擴增失敗，解決方法是開發通用型Car-T，把所有TCR都敲除乾淨。

對於實體瘤：1，免疫抑制微環境影響了Car-T的療效，影響T細胞擴增。現在的研究方向是和各種免疫激活療法聯用，很多公司嘗試在Car-T上表達可溶性PD1之類；2，on tumor, off target毒性，現在的解決方法是開發多特異Car-T，或者裝載各種開關。

3）腫瘤疫苗

HPV疫苗已經廣泛應用了，這個就不說了。另外腫瘤疫苗未來最大的潛力在於應用於個體化治療。腫瘤一個重要特徵就是遺傳改變的積累， 這些突變產生的腫瘤抗原多肽，可以被自體T細胞識別，是很好的腫瘤疫苗靶點。每種腫瘤都有非常特異的突變，而且每個病人之間的突變也非常不一樣。所以腫瘤疫苗有可能能夠成為第一個真正意義上的個體化治療手段。已經有三個惡性黑色素瘤的個體化疫苗治療臨床試驗正在進行（我個人覺得惡黑會是第一個被徹底治癒的實體瘤），前期結果證實了藥效及安全性。

4）其他

除了上面三個進展比較好的免疫療法，還有很多其他嘗試，比如微生物組學。腸道微生物領域這兩年火到吃屎療法都有人研究，但這並不是沒有道理。除了疾病狀態人體微生物組和健康差異巨大，微生物組和腫瘤免疫治療的效果有非常明顯的關係，抗生素可以很明顯的降低PD1療法的療效，而特定的腸道微生物組的存在，預示著非常好的PD1療效。未來微生物組在免疫療法裡面的應用，不管是診斷還是治療，都是很有潛力的。

還有針對腫瘤相關巨噬細胞的療法，巨噬細胞可塑性非常強，可以是抗癌的M1型，也可以是促進癌症抑制免疫的M2型，遺憾的是，腫瘤微環境中，巨噬細胞基本都是M2型。靶向腫瘤相關巨噬細胞最知名的例子應該是靶向並阻斷CD47/SIRPa通路，從而促進巨噬細胞對腫瘤細胞吞噬的嘗試。CD47高表達在腫瘤細胞上，通過結合腫瘤浸潤巨噬細胞的SIRPa，告訴巨噬細胞，「別吃我，友軍」。通過CD47中和抗體阻斷了之後，巨噬細胞開始攻擊吞噬腫瘤細胞。最早的兩個臨床一期試驗（實體瘤和淋巴瘤）今年應該會公布數據，根據去年年底的結果，安全性沒有問題。另外一個靶向Macrophage的嘗試是直接清除M2 Macrophage，比如使用CSF1R的阻斷抗體，可以直接殺死M2巨噬細胞，和PD1療法聯用，臨床前效果極好。臨床試驗還沒有結論。但有報道說，清除了巨噬細胞，反而有免疫抑制性更強的mdsc細胞替代巨噬細胞浸潤到腫瘤里，這就很尷尬了。

除此之外還有林林總總很多臨床前的嘗試，我們拭目以待。

上面我總結了幾個腫瘤免疫療法目前存在的問題，但免疫療法其實還有一個非常重要的問題，那就是你願意花多少錢買一個月的命，花多少錢買一年的命。免疫檢查點抑製劑一年15萬美金，大部分癌症只有20%響應率。諾華Car-T一個療程47萬美金，相當概率複發。1995年，使用抗癌藥物延續一年壽命的成本是54000美金，到現在，這個數字是25萬美金。這個問題的解決也許依賴於突破性的技術，也許依賴於整個產業鏈的進步，但肯定不是一朝一夕的。Finger』s crossed。

主要參考文獻及圖片來源

Science, 359, 2018腫瘤免疫特刊

Li et al. Journal of Hematology & Oncology (2018) 11:22

推薦閱讀：