王鳳雅之死，如何才能避免悲劇的複製？

作者：張洪濤（筆名「一節生薑」，賓夕法尼亞大學醫學院研究副教授，著有《吃什麼呢？舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》；微信公號：一節生薑<ID：yjsjusa>）

一位叫王鳳雅的三歲小女孩，因為視網膜母細胞瘤去世了。關於其母詐捐、虐待、重男輕女等是是非非也不停反轉，到現在還是一場羅生門。

目前關於事件的信息都還是各執一詞，我們無法輕易評判王鳳雅家人的選擇。在這個家庭里，一個不太識字沒有工作的母親，一個智力有缺陷的父親，生下四女一男一共五個孩子，其中一個因為視網膜母細胞瘤去世，一個有唇齶裂的面部缺陷……在探究悲劇發生原因的同時，我們無法迴避一個問題：為什麼視網膜母細胞瘤和唇齶裂會同時發生在這個本就一貧如洗的家庭里？這樣的悲劇能夠避免嗎？

視網膜母細胞瘤和唇齶裂並不是完全沒有關聯

視網膜母細胞瘤不算是一個非常罕見的疾病，平均15000個新生兒中就會有一個。

唇齶裂則更常見，大約2000個新生兒就會有一個。

如果這兩個病只是按隨機概率發生，那家裡兩個孩子，分別得這兩個病的概率是3千萬分之一。

但是，這兩種疾病，並不是完全沒有關聯。

1950年，加拿大有一個病例報道，同卵雙生的一對雙胞胎，一個是唇齶裂，一個是視網膜母細胞瘤[1]。

視網膜母細胞瘤，從名字就能聽出是眼球的疾病，可能是單眼發病（單側視網膜母細胞瘤），也可能是雙眼都有問題（雙側視網膜母細胞瘤）。一份對英國病人的調查表明，雙側的都是遺傳性的，絕大多數都有家族性發病史；而單側的只有部分屬於遺傳性的，其中7%的患者有家族性發病記錄 [2]。

1975年，對法國598例視網膜母細胞瘤的調查發現，其中4例同時還有唇齶裂，都屬於遺傳性病例。在這四例中，有兩人是兄妹，女孩是雙眼腫瘤加唇齶裂，男孩是單眼腫瘤加唇齶裂，而他們不幸的母親，也是雙眼都有腫瘤，做了眼球摘除手術[3]。眼球摘除，聽著有點瘮人，但重點應該是可以活到結婚生子，而且那幾乎是半個世紀前就可以做到的事。

視網膜母細胞瘤的致病突變，發生於Rb基因。這是一個經典的抗癌基因，它編碼的蛋白，本來可以抑制細胞的瘋狂生長，但是突變以後就沒有活性了，如果這時候細胞產生另外一個促癌突變，那細胞就失控了，腫瘤就會長出來。人體有兩份Rb基因，相當於是雙保險，需要兩個拷貝都發生了突變，才會導致疾病。對於遺傳性的患者，本來就遺傳了一份有突變的拷貝，然後另外一個拷貝很快也突變了，所以發病一般比非遺傳性的早。

唇齶裂是一個受多基因影響的疾病，可以遺傳，也受環境影響，比較複雜。科學家最近發現，有一個基因的突變可以致病：HYAL2 [4]。這個HYAL2蛋白是幹什麼的呢？它的正常功能是降解透明質酸，如果突變，後果就是人體中透明質酸增加。而有一個研究發現，高濃度的透明質酸，其實可以增加Rb蛋白的磷酸化，結果仍然是導致Rb失活[5]。也許正因為如此，一般來說有唇齶裂的人患癌的風險都會增加。

如果一家兩孩子得了先天性疾病，那很有可能就是有家族性遺傳病。從媒體報道里了解到，女孩王鳳雅是雙側疾病，說明是有遺傳性的Rb基因突變。

在後續的新聞報道中，提到王鳳雅爸爸的智力有缺陷，讓家族性遺傳病這一推測得到部分佐證。

媒體報道中還提到王鳳雅有3個姐姐，不知道她們是否都健康，但有一件事很清楚：王家在「計劃生育」政策正式停止之前，一連生了四個女兒，直到最後生出來了一個男孩，也就是這個不幸有唇齶裂的孩子。

我們無法揣測王家是單純喜歡人丁興旺，還是對傳宗接代有著執念，但比較明確的是，悲劇的最初，源於遺傳。

視網膜母細胞瘤和唇齶裂能否提前篩查出來？

說到先天性疾病，大家會想到先天性愚症，那麼視網膜母細胞瘤和唇齶裂，是否也可以像先天愚症一樣，在懷孕時就能篩查出來呢？

對於先天性的視網膜母細胞瘤，因為生殖細胞就帶有突變，理論上在胎兒的時候就可以檢測出來。產前檢查可以讓父母提前知道孩子是否有遺傳性疾病[6]，可以在不違背宗教和信仰的前題下做出選擇選擇，但是更重要的意義，是能夠更好地對新生兒進行治療。

有一個加拿大的研究，對20個家族遺傳性病例進行了考察，一部分兒童是自然生產後一周內檢查出有Rb基因突變，另一部分是在懷孕時做羊水穿刺進行檢查，然後提前2-4周引產提前出生。對這兩種患兒的比較發現，產前檢查、提前引產的新生兒，在治療後有更好的腫瘤治癒效果，視力也能夠得到更好的保證。有案例報道，在提前引產之後，給新生患兒進行激光治療，眼球和視力都能保住。

對於唇齶裂，產前B超也可以檢查出來，最佳檢查時機是懷孕24到32周。相對來說，唇齶裂是個問題，但卻不是嚴重的問題，通過整形就可以修復。王鳳雅的弟弟，就在嫣然天使公益基金的資助下，得到了治療。

悲劇的意義是為了避免悲劇再次發生

大部分的視網膜母細胞瘤，都屬於非遺傳性的，產前檢查也不一定能檢查出來。

實際上，對視網膜母細胞瘤的一個重要的檢查，是在出生後。常規體檢中，都會對嬰兒的眼睛進行檢查，如果懷疑有問題，可以讓眼科醫生進行診斷。

儘早做出診斷，是治療的關鍵。如果腫瘤還在眼內，經過正規的治療，95%的患者都能生存5年以上。

但是有人說，這95%的5年生存率，是美國的數據，中國是什麼數據呢？

2010年，貴陽醫學院附屬醫院和中山大學中山眼科中心的醫學研究人員，發表過一份對中國視網膜母細胞瘤患者的調查，總共102例Rb患者，5年生存率為78.79% [7] 。這個數據，離95%有點兒差距，但是並沒有慘不忍睹。

在媒體的採訪中，王鳳雅的家人強調這2個問題：1. 確診時已經是晚期了；2. 治癒率高的是單眼腫瘤，而王鳳雅是雙眼。

我們來看看中國的數據：單眼、雙眼患者生存率分別為84.52%和54.55%；病程≤6個月的生存率為85.36%，病程>6個月的生存率為58.33% [7]。

在王鳳雅媽媽的回憶中，孩子出生兩、三天後，就注意到她眼睛的異常。但是，直到孩子眼睛像貓眼一樣，到醫院做檢查的時候，已經是兩歲半了，雖然病程有點兒長，但是腫瘤應該還局限於眼睛內，即便雙眼都有疾病，也不是就沒有治療希望的。根據醫院反饋的信息，王鳳雅家人認為：如果能夠保證治癒就治，否則就不治了。

包治，那是以前電線杆上賣狗皮膏藥才能使用的辭彙，一個正規的醫院，怎麼可能誇下這海口？但憑著王鳳雅父母的認知能力，想讓他們理解接受醫療知識，難度確實很大。

他們家裡有五個孩子，他們不缺孩子；王鳳雅治病需要錢，他們缺錢。處於他們的境地，該做出什麼樣的選擇，也許是很自然的事。

王鳳雅的離世是一個悲劇，但是悲劇的意義，並不是非黑即白、一定要分個對錯，而應該是怎樣避免類似悲劇再次發生：有什麼樣的社會機制、監督機制能把公益基金及愛心捐款直接用在醫療救治上，實現專款專用？醫療人員怎麼樣能夠更好地與患者溝通? ……

而對於廣大的普通讀者來說，了解疾病，提高認知或許更有意義：視網膜母細胞瘤有遺傳的因素，但也有非遺傳因素，搞清這些因素，也許就可以找到減少發病的辦法。 從醫學文獻里，查閱到不少因素，這裡列舉一些：

• 高危HPV病毒的感染 [8]。目前已經有預防性的HPV疫苗，九價HPV疫苗不久前獲得在中國上市 。
• 孕期接觸殺蟲劑 [9]。
• 單側視網膜母細胞瘤患者的母親，在孕期的飲食都有這樣一些特點：水果、蔬菜吃得少，腌制食物、油炸食物、甜食吃得太多[10]。

……

參考文獻

1.Walker, N.F., Discordant monozygotic twins with retinoblastoma and cleft palate. Am J Hum Genet, 1950. 2(4): p. 375-84.

2.MacCarthy, A., et al., Retinoblastoma in Great Britain 1963–2002. British Journal of Ophthalmology, 2009. 93(1): p. 33.

3.Bona?ti‐Pellié, C., et al., Associated congenital malformations in retinoblastoma. Clinical Genetics, 1975. 7(1): p. 37-39.

4.Muggenthaler, M.M., et al., Mutations in HYAL2, Encoding Hyaluronidase 2, Cause a Syndrome of Orofacial Clefting and Cor Triatriatum Sinister in Humans and Mice. PLoS Genet, 2017. 13(1): p. e1006470.

5.Vincent, T., et al., Hyaluronic acid induces survival and proliferation of human myeloma cells through an interleukin-6-mediated pathway involving the phosphorylation of retinoblastoma protein. Journal of Biological Chemistry, 2001. 276(18): p. 14728-14736.

6.Lau, C.S., et al., Prenatal screening for retinoblastoma in Hong Kong. Hong Kong Med J, 2008. 14(5): p. 391-4.

7.劉萬麗, et al., 視網膜母細胞瘤的生存率和預後因素研究. 中華臨床醫師雜誌 (電子版), 2010(5).

8.Shetty Omshree, A., et al., Evidence for the presence of high risk human papillomavirus in retinoblastoma tissue from nonfamilial retinoblastoma in developing countries. Pediatric Blood & Cancer, 2011. 58(2): p. 185-190.

9.Omidakhsh, N., et al., Residential Pesticide Exposures in Pregnancy and the Risk of Sporadic Retinoblastoma: A Report From the Childrens Oncology Group. Am J Ophthalmol, 2017. 176: p. 166-173.

10.Lombardi, C., et al., Maternal diet during pregnancy and unilateral retinoblastoma. Cancer Causes Control, 2015. 26(3): p. 387-97.

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