細胞需要多少基因？一個都不能少

細胞需要多少基因？一個都不能少

來自專欄複雜性科學

編譯：集智翻譯組

來源：http://www.quantamagazine.org

原題：How Many Genes Do Cells Need? Maybe Almost All of Them

導語

一項關於酵母菌的研究顯示，細胞的健康依賴於多基因高度複雜的相互反應，幾乎沒有基因可以被不計後果地刪除。

通過一次敲除三個基因，科學家煞費苦心地推導出了使細胞保持活性的基因相互作用網圖。很早以前，研究者就確定了使酵母細胞保持活性不可缺少的基因，但是這項發佈於《科學》的新研究結果[1]顯示，如果只關注這些基因，可能會產生誤導性：很多基因單獨存在時並不必要，但當其他基因消失時，就變得至關重要。這個結果表明，酵母細胞——或許也能推廣到其他更複雜有機體——用於維持生存並繁衍的最小基因數目可能會相當龐大。

1.敲除基因的「瘋狂」實驗

大概在二十年前，Charles

Boone和Brenda

Andrews決定做一些瘋狂的事。他們都是多倫多大學研究酵母的生物學家，他們想要系統性的兩兩摧毀酵母細胞中的基因，想知道基因之間如何相互作用。酵母基因組中，大約有6000個基因，而有近1000個是維持生命所必要的，大概佔到17%，必需基因中哪怕有一個基因缺失，整個機體就會死亡。而似乎其他基因的單獨缺失就不會導致這樣的結果，只有這些基因相繼受到摧毀，才會導致酵母細胞生病或死亡。生物學家得出結論，那些基因很可能在細胞中做相同的工作，或者至少參與了同一個的生命過程，而如果一個基因並不符合上述兩種情況，那麼它的缺失就會導致酵母因為無法正常代謝而死亡。

從科學角度來說，我們可能依然對酵母細胞中發生的事一無所知，更不用說我們對自身細胞更徹底的一無所知了。

Boone和Andrews意識到他們可以用這個結論來找出多個基因之間究竟發生了什麼。他們與合作者一起，特意培育了2000萬的缺少兩個基因的酵母菌株，涵蓋了在6000個基因中敲除兩個基因所有的組合方式。然後研究者開始記錄這些雙突變菌株的健康狀況，並且開始調查這些被剔除的基因是如何相互作用的。研究者通過研究結果繪製出了一張基因相互作用的圖譜。兩年前，他們發表了這張圖譜的細節，揭示了基因在這之前不為人知的角色。

然而，在實驗過程中，他們意識到實驗中確實有相當多的基因與其他基因並沒有明顯的相互作用。「有可能在某些情況下，刪除兩個基因還不夠，」Andrews反思道。Elena Kuzmin，一個當時在實驗室的本科生，現在是麥吉爾大學的博士後，她決定更進一步，一次敲除三個基因。

多倫多大學的基因組學研究人員Charles Boone和Brenda Andrews，他們負責監督剔除酵母細胞中基因對和三基因，以便觀察基因的功能。他們發現，即使看起來毫無關聯的基因之間，也會產生至關重要的相互影響。

在現在發表於《科學》的一篇論文中，Kuzmin、Boone、Andrews和他們在多倫多大學、明尼蘇達大學以及其他地方的合作者們，公布了他們對於細胞內部活動更深入和細緻的圖譜。與雙突變實驗不同的是，研究者並沒有窮盡每一種可能的突變類型，因為在酵母細胞中敲除三個基因大約有360億種可能性。

不過，他們對那些之前已經被敲除的基因對進行了觀察，並根據影響的嚴重程度進行了排序。這些基因對的影響有大有小，小到讓細胞生長更緩慢，大到嚴重損害細胞，然後再把這些基因對與其他基因一一配對，這樣就產生了大概20萬個三突變的菌株。他們監控了這些變異菌株的生長情況，一旦發現哪個變種菌株生長困難，他們就去資料庫里查詢是哪些基因起了作用。

2.基因組之間的相互作用

當科學家開始建立並繪製圖譜時，一些事情逐漸變得清晰起來。首先，大約有三分之二的三突變菌株表現出了額外的基因相互作用，敲除第三個基因往往會加劇雙突變菌株的問題。安德魯斯說，基因對之間是已經產生了相互作用。「但是當我們刪除第三個基因時，情況會變得更嚴重。」Boone說，這種情況就好像是失去第三個基因，對一個已經不穩定的系統來說產生了致命打擊。

然而，還有三分之一的相互作用是全新的發現。而且這其中包括了一些和之前完全不同的過程。在雙突變體中，基因之間的功能聯繫趨於緊密：一個與DNA修復有關的基因往往與另一個DNA修復相關基因存在聯繫，有相互作用的基因組往往也會和其他類似的基因組產生相互作用。而在三突變實驗中，數量更多，作用範圍更廣的活動開始在生命體中產生關係。這一系列的相互關聯的細胞活動發生了細微的轉移和變化。

「我們這裡的取樣，也許存在一些我們以前在細胞內從未見過的功能性聯繫。」Andrews說道。

比如，一組新的連接，涉及到了轉運蛋白質的基因和DNA修復基因。表面上來看，我們很難發現到底是什麼讓兩者產生了聯繫。實際上，研究人員仍然無法對此作出合理的解釋。但他們很確定肯定有某種東西產生了作用。「我們的直接反應是，恩，這是隨機的。」Andrews說，「但我們在做這個項目的過程中已經知道這並不是隨機的。只是我們現在還不知道細胞是如何連接的。」

雖然他們的研究組才剛開始探索蛋白質轉運和DNA修復之間的聯繫，但據Andrews說，如果仔細觀察這些酵母細胞，會發現它們確實有很大程度的DNA損傷。相互作用圖譜幫助他們把的注意力放到這個上面：「這在以前肯定是不會去深究的。」她說道。

3.設計最小基因組面臨的主要障礙

酵母基因學家從不覺得只有必要的基因才重要。不過新的研究強化了這種觀點：簡單解釋了酵母細胞中什麼是重要的，然而這樣的觀點是存在缺陷的。據Andrews和Boone說，現實情況更複雜。他們認為當考慮到雙基因和三重基因產生相互作用時，酵母實際需要的基因數目會猛增。正如他們在論文中所寫，酵母細胞為避免重大損害而所需的最小基因數目「可能接近於編碼基因組中的所有基因了」。

實際上，很多實驗想要為微組織確定其需要的最小基因組，想要找出一個細胞生存所需的最小基因數量，並以此作為人工製造基因組的第一步。這樣的實驗研究發現，你想要剔除基因，並同時保持個體生命的活力，是非常困難的一件事。

在2006年，J. Craig Venter Institute（美國克雷格·文特爾研究所，以下簡稱JCVI）的研究者發表了報告[2]，他們為支原體細菌人工創造基因組，將它的525個基因中剔除部分基因，只剩下473個。但是剔除看起來不重要的基因卻依然產生了很嚴重的負面後果，據參與實驗的JCVI的生化學家以及傑出教授Clyde A. Hutchison III說，「選擇合適的基因確實是設計最小基因組面臨的主要障礙。」

Joel Bader是約翰霍普金斯大學的系統生物學家，他說現在的研究表明，人類遺傳學中的一個猜想與當前的研究有著一個有趣的關聯：一系列基因的排列可能會細微地影響我們平常根本不會聯繫起來的特徵。「我們研究地越是仔細，我們就更能發現干擾其中一個基因，可能會產生影響整個系統的後果。」他說，「這些影響變得更弱了，但仍能被測量。」

從科學角度來說，我們可能依然對酵母細胞中發生的事一無所知，更不用說我們對自身細胞更徹底的一無所知了。這個在多倫多大學的進行的實驗能夠進行的的部分原因在於，酵母已經被大量研究過，它的基因已經被好幾代的生物學家研究並精心標註。而人類基因組的研究是達不到這種程度的，人類基因組相對來說十分龐大，錯綜複雜且充滿神秘。不過儘管如此，研究者們希望，隨著人類細胞基因編輯技術的發展，這類的實驗可以揭示更多細胞的工作原理，以及基因組中的基因如何相互關聯。「我認為仍有很多基因生物學的基本原理還未被我們發現。」Andrews說道。

附註

[1]Science:Systematic analysis of complex genetic interactions.

Source:http://science.sciencemag.org/content/360/6386/eaao1729

[2]Science:Design and synthesis of a minimal bacterial genome.

Source:http://science.sciencemag.org/content/351/6280/aad6253

翻譯：Frank Xu

審校：T.R.Y、楊緒疆

原文網址：

https://www.quantamagazine.org/how-many-genes-do-cells-need-maybe-almost-all-of-them-20180419/

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