貝達葯業「當家花旦」——凱美納

肺癌是一個致死率極高的惡性疾病，是全球頭號的癌症殺手。從1985年以來，肺癌已成為全世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，每年因肺癌死亡的人數多於乳腺癌、前列腺癌和腸癌死亡人數的總和，已成為一個嚴重的公共健康問題。近50年來許多國家都報道肺癌的發率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發病率占第二位，死亡率占第二位。

2017年中國新發肺癌病人超過80萬，死亡近70萬，佔全球肺癌病人的40%，預計到2025年中國每年新發肺癌病人將達到100萬，佔全球肺癌病人的50%，成為我們最不想要的世界第一。80%多的肺癌患者為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，70%左右的患者數就診時已屬晚期，失去了手術治療的機會。化療是晚期 NSCLC治療的主要手段，其地位雖然沒有發生根本的動搖，但其療效已達到平台，同時化療的毒副反應也限制了其廣泛的臨床應用。

近年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑(epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)由於其確切的療效、輕微的不良反應和口服給葯的便利等特點，突破了傳統化療藥物的瓶頸，已經成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。目前我國已上市的EGFR-TKI化藥包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奧希替尼。(如下表)

來源：葯渡數據

埃克替尼(商品名：凱美納、Conmana)是我國第一個擁有自主知識產權的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個上市的EGFR-TKI，《小分子靶向抗癌藥鹽酸埃克替尼開發研究、產業化和推廣應用》獲得2015年國家科學技術進步獎一等獎。埃克替尼是浙江貝達葯業歷經十年的艱難研發，2011年這個我國完全自主知識產權的小分子靶向抗癌新葯凱美納療效得到證實，終獲成功。2011年8月，埃克替尼正式被批准上市銷售。打破了肺癌靶向治療長期被進口葯壟斷的局面，成為國內自主研發的肺癌靶向葯，令廣大肺癌晚期患者重獲新生。

凱美納的基本信息

通用名稱：鹽酸埃克替尼片

商品名稱：凱美納?(Conmana)

英文名稱：Icotinib Hydrochloride Tablets

漢語拼音：Yansuan Aiketini Pian

成份：本品主要成份為鹽酸埃克替尼。

化學名稱：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉並[6,7-b]-12-冠-4 鹽酸鹽。

化學結構式：

分子式：C22H21N3O4·HCl

分子量：427.88

性狀：本品為棕紅色薄膜衣片，去除包衣後顯類白色。

凱美納的研發歷程

王印祥博士曾分享了凱美納的十年研發歷程，讓我們對該葯的誕生有了總體了解。

突破專利(2000-2002年)

這一時期是探索期，貝達科研人員在國外完成了化合物設計、合成、篩選新葯化學庫等一系列基礎工作。

貝達科研團隊在研究易瑞沙和特羅凱化學結構的基礎上，找到了EGFR激酶抑製劑的化學結構通式。在此基礎上，經過一系列篩選，發現了埃克替尼這一新的備選分子。

臨床前研究(2002-2006年)

主創團隊2002年回國後便開始了埃克替尼艱苦卓絕的臨床前研究。2003年1月7日，浙江貝達葯業有限公司在杭州正式註冊成立，並得到第一筆天使投資。在這一階段，埃克替尼的研究在國內走過了如下重要研究歷程：

①基礎藥理學與藥效學研究(2002-2004年)

②非臨床葯代動力學(2003-2004年)

③臨床前藥理與毒理學研究(2004-2006年)

④藥學研究(2003-2006年)

⑤合成工藝研究及放大(2003-2004年)

⑥成鹽、晶型研究(2004-2005年)

⑦原料葯及製劑的穩定性、質量標準研究(2005-2006年)

⑧凱美納正式向CFDA提交新葯臨床研究申請(2005年10月31日)，並在7個月後獲得批准。

臨床研究(2006-2010年)

2008年1月25日，埃克替尼在北京協和醫院完成臨床I期試驗，並上報CFDA申請臨床II/III期試驗批文。為了將臨床試驗做紮實，貝達葯業當時決定採用已上市的激酶抑製劑 - 阿斯利康的易瑞沙做1:1隨機雙盲對照試驗。當時的貝達或許並未意識到，這一試驗方案日後將被總結為：「全球第一個激酶抑製劑(TKI)互為對照的註冊III期臨床試驗」。證明其療效和安全性均優於進口對照葯。研究結果全文刊登在國際頂尖醫學雜誌《柳葉刀-腫瘤》上(2013年8月)，也是首篇刊登於該雜誌的中國創製新葯的臨床研究論文。2012年，埃克替尼被列入Citeline發布的國際新葯研發年度報告，是首個被列入該目錄的中國創製新葯。

2009年1月，埃克替尼的III期臨床試驗正式啟動。當時幾乎全國最好的腫瘤醫院都參與了這一試驗，本次研究者包括孫燕院士、石遠凱院長、吳一龍院長、羅榮城院長、周彩存教授、廣州張力教授、張樹才教授、北京張力教授、張沂平教授、劉曉晴教授、張賀龍教授等專家學者，貝達葯業還聘請了國內知名的臨床CRO公司負責III期臨床試驗，自己也成立了醫學部全程參與。

2010年4月，鹽酸埃克替尼III期臨床試驗順利完成。最後採取的是對27家參與試驗醫院的數據進行現場統計並統一評判，這就保證了數據評判標準的一致性。

2010年5月，進行試驗結果揭盲，這是一個激動人心又非常緊張的時刻，一旦結果不理想不僅意味著十年的研究心血付諸東流，也意味著投資人巨大的投資打水漂。所幸，試驗結果非常理想，令人興奮。

獲批上市(2011年)

2011年4月，埃克替尼正式獲得CFDA的生產批文。

2011年8月，埃克替尼正式上市銷售，商品名為「凱美納」(Conmana)。Con---肺部，Manna---聖經中的意思是上帝賜予的食物。貝達將埃克替尼取名為Conmana，寓意該葯為上帝賜予治療人類肺部疾患的藥物。

凱美納的作用機制

凱美納?(鹽酸埃克替尼)作為新型靶向生物製劑，是一種強效、高選擇性的口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑，其作用機制與細胞毒性藥物完全不同。凱美納是能夠進入細胞內的小分子化合物，它與表皮生長因子受體ATP酶結合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷表皮生長因子受體的信號傳導通路，阻斷腫瘤細胞生長和進展的關鍵過程。體外研究數據表明，凱美納能夠抑制腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉移，促進細胞調亡，且有抗腫瘤血管形成活性。在體內試驗中，凱美納可以廣泛抑制人腫瘤細胞的腫瘤生長，並提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性，在臨床試驗中已經證實凱美納對既往接受過化療方案失敗後的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)具有確切的抗腫瘤效應。

凱美納的合成工藝(如圖1)

圖1 凱美納的合成工藝，圖片源於葯渡數據

凱美納的市場概況

貝達葯業2016年年報，全年營業收入10.35億元，同比增長13.26%；凈利潤3.69億元，同比增長6.81%；其中凱美納(埃克替尼)為貝達貢獻了99.98%的銷售收入，達到10.35億元。在國內EGFR-TKI市場市佔率躍居第一位。該產品貢獻收入及毛利佔比超過99%。其近五年的銷售情況見下圖(圖2)。

埃克替尼是第一代EGFR抑製劑，而同類藥物中，阿斯利康吉非替尼、羅氏厄洛替尼等原研產品的化合物專利保護在中國均已過期，除了齊魯首仿上市的吉非替尼外，後續還會有多個廠家的仿製葯陸續上市。埃克替尼納入國家新版醫保目錄，銷售單價從原2800元/盒降至1399元/盒，下降幅度54%。而吉非替尼價格為2358元/盒(10天用量)，雖然埃克替尼價格仍具有一定優勢，但患者服用日均費用差額有所降低，且大部分用藥費用由醫保報銷後埃克替尼的價格優勢進一步縮小。羅氏也於2016年8月主動宣布對厄洛替尼的終端零售價降價30%。埃克替尼要面臨吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等原研產品的競爭，同時將遭遇大量仿製葯的衝擊。

數據來源：公司招股說明書和年報

結語

貝達葯業的凱美納，一個大多數中國人並不熟悉的抗肺癌新葯，是國家「十一五」重大新葯創製專項標誌性成果；正是因為凱美納，中國成為繼美、英之後擁有完全自主知識產權靶向抗癌藥的第三個國家；凱美納也一舉打破肺癌靶向治療長期被進口葯壟斷的局面，成為全球第三個、亞洲第一個靶向抗癌藥。

凱美納在中國及全世界腫瘤屆均受到關注，時任衛生部部長的陳竺院士將凱美納譽為民生領域的「兩彈一星」；入選2011年十一五國家重大科技成就巡迴展；在世界肺癌大會上接受為大會報告；在美國腫瘤臨床大會(ASCO)上接受為參展討論項目(Poster Discussion)，腫瘤學專家Tony Mok和Rebecca S Heist教授評價凱美納是繼易瑞沙和特羅凱之後全球第三個用於晚期肺癌的EGFR-TKI靶向葯。藥學和醫學界院士專家們評價凱美納比同類進口葯「藥效和安全性更好，價格更低」；而對於肺癌晚期病人來說，不僅意味著可以告別傳統的治療方式——「化療」，改用凱美納等這樣的「分子靶向藥物」，還可以將化療後5年存活期從6%～10%提高到20%以上。

參考文獻

[1]王印祥，埃克替尼 十年研究歷程

[2]吳一龍教授，2017年度肺癌大事記

[3]貝達葯業官網

[4]徐述湘,我國靶向抗癌創新葯埃克替尼成功上市,《中華醫學信息導報》，2011

[5]劉魏，王芹芳，李亞楠，埃克替尼的合成工藝研究，《化工管理》，2016

文| Chrisach

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