2018年，這些腫瘤免疫療法、基因療法和RNA療法值得關注

▎葯明康德/報道

編者按：在過去的2017年，全球醫藥行業繼續保持了快速發展勢頭，在政府、科學界和資本界的多重努力之下，CAR-T細胞療法和基因療法等領先科學技術成功從實驗室轉化到臨床，隨著該領域首個新葯上市，開啟了活體藥物的新時代。這些給患者帶來希望的技術進步，成為當之無愧的醫藥行業年度熱詞（詳見：葯明康德年度盤點：基因療法）。新年伊始，我們結合Evaluate的研究報告，為大家帶來2018年值得關注的新葯動態，重點分析了風頭正盛的腫瘤組合療法、嶄露頭角的基因療法、迎來突破的RNA療法以及罕見病療法中最值得關注的明星藥物的審評進度，希望讀者得以預見未來的趨勢。

1、 腫瘤免疫療法方興未艾

腫瘤免疫療法（IO）是當前藥物研發的焦點，其中最熱門的靶點當屬PD-1/PD-L1。全球共有5個PD-1/PD-L1新葯上市，分別是Opidivo（BMS），Keytruda（MSD），Tecentriq（Roche），Imfinizi（Astrazeneca），Bavencio（Merck KGaA/Pfizer）。12月初，信達遞交了首個國產PD-1單抗上市申請，也拉開了國內PD-1/PD-L1新葯上市的序幕。

目前全球開展了大量的研究，新的檢查點（checkpoint）靶點的臨床試驗和項目值得密切關注。最值得期待是IDO靶點，這是一種抑制免疫系統的關鍵酶，能夠促進調節T細胞的生成，並抑制效應T細胞的激活。因此，IDO酶能幫助腫瘤細胞逃脫免疫系統的監視，讓它們繼續生長。

Incyte在IDO抑製劑開發方面處於領先地位。2018年上半年，Incyte將發布該領域第一個嚴格的3期臨床數據。這項名為Echo-301的試驗評估了epacadostat與Keytruda組合一線治療黑色素瘤的效果。黑色素瘤的臨床治療曾被PD-1單抗的橫空出世而改變。IDO抑製劑與PD-(L)1和組合產生的不僅僅是增量效益，而且有望在PD-(L)1和CTLA4靶點之後，增加一種全新的檢查點抑製劑類別。這個大型的臨床研究一旦能夠在黑色素瘤上證實有效，將會給其他瘤種帶來希望。

▲2018年值得關注的免疫檢查點組合療法試驗（圖片來源：Evaluate）

另一個重要的IO靶點是Lag3，BMS的relatlimab抗體已經在抗PD-(L)1單抗治療後疾病仍然進展的Lag3陽性患者身上證實有效。此外，Nektar公司的CD122激動劑NKTR-214與Opdivo組合療法，可以使PD-L1表達陰性的患者有反應，有望將他們的「冷」腫瘤轉變為「熱」腫瘤。

除了以上提到的檢查點靶點，2018年還有大量針對其他新靶點的免疫組合療法開展研究，其中值得關注的靶點包括Tim3，CD40，Icos，ITR，CEA，TLR9,4-1BB（CD137）。新的數據會給投資者一個更明確的答案——檢查點抑製劑組合策略與PD-(L)1抑製劑相比，能否產生更好的療效。

需要注意的是，目前人們對IO領域的期望太高，Ox40，CSF-1R和Kir這些靶點出現的挫折提醒我們需要冷靜管理期望值。新葯研發中的失敗可能是我們必須接受的常態。阿斯利康（AstraZeneca）首席執行官Pascal Soriot先生曾在去年十月份的新聞發布會上說過：「人們總是高估近期的變化，低估新技術的長期影響力。這種情況也可能發生在腫瘤免疫學上。」

▲2018年值得關注的其他免疫組合療法試驗（圖片來源：Evaluate）

明年，有幾個非常重要的一線治療肺癌的試驗結果會公布，這些研究也將奠定免疫腫瘤學在2018年的基調。上半年，BMS的Checkmate-227試驗將迎來結果，Astrazeneca公司Mystic試驗在無進展生存期（PFS）上未達到臨床終點，接下來的整體生存率（OS）的結果令人期待。由於更換了試驗設計，Merck公司的Keynote-189數據可能會推遲到2019年。最近羅氏公布的數據令人鼓舞。11月份，羅氏的Impower-150試驗顯著延長了無進展生存期（PFS），該試驗評估了Tecentriq+ Avastin+化療的三聯療法的療效，對照藥物包含目前的肺癌一線療法Avastin+化療。該研究的全部數據，包括共同主要終點總生存期（OS）按計劃會在2018年上半年發布。研究人員透露OS的最初觀察結果令人振奮。如果Tecentriq相比現有治療方案的優勢得到證實，將有望改變非小細胞肺癌的治療標準。

2、非癌症領域值得關注的新葯和里程碑事件

2018年除了新的癌症免疫療法，其他治療領域也有新葯會迎來重要里程碑。

首先是小型生物製藥公司表現亮眼。Spark Therapeutics治療特定遺傳性眼疾的創新基因療法Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）去年12月20日獲批上市，成為首款在美國獲批、靶向特定基因突變的「直接給葯型」基因療法，而且比預期提前了一個多月上市。

另外一款基因療法也引人注目。AveXis公司的AVXS-101是治療脊髓性肌萎縮（SMA）1型的基因療法，旨在通過治療主要SMN基因的缺陷和/或丟失，來解決SMA的單基因問題並防止肌肉的進一步退化。去年11月份，AveXis公司公布的1期臨床試驗結果令人驚喜：進行AVXS-101治療的所有15例患兒（年齡在20個月左右）全部存活且沒有不良反應，這意味著他們一天中的大部分時間都不需要依靠呼吸機呼吸。而且沒有重大安全問題出現。去年12月份，AveXis公司宣布啟動AVXS-101在2型SMA患者中的1期臨床試驗。因為AVXS-101靶向SMA的根本病因，該公司樂觀地認為有望在2型SMA患者的試驗中觀察到類似的療效。

Alnylam和Ionis公司的開創性RNA療法也在審批流程當中。Alnylam在去年12月份已經向美國FDA提交了歷史上首個RNAi療法patisiran的新葯申請（NDA）並且申請進行優先審評，如果獲得批准，審評期可能縮短至六個月。Patisiran是一種靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR）的在研RNAi療法，用於治療患有遺傳性甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變（hATTR澱粉樣變）的成年患者。

Ionis 公司治療亨廷頓病的在研新葯IONIS-HTTRx是一款靶向編碼HTT蛋白的mRNA的反義（antisense）創新療法，在臨床1/2a期試驗中，它顯著降低了患者體內的突變亨廷頓蛋白的產生。羅氏準備以4500萬美元的價格，接手對IONIS-HTTRx的全部後續臨床開發。羅氏最近啟動了開放標籤擴展試驗繼續評估IONIS-HTTRx的長期療效。IONIS-HTTRx已經獲得了美國FDA和歐洲藥品管理局授予的孤兒葯資格。

另外，幾款治療偏頭痛的抗CGRP療法有望問世，包括Aimovig（Amgen/Novartis），galcanezumab（Eli Lilly），Fremanezumab（Teva）。12月，galcanezumab和fremanezumab先後遞交了生物製劑許可申請（BLA）；Fremanezumab同時還被授予優先審評和快速通道資格。

▲2018年值得關注的（非癌症領域）新葯和里程碑事件（圖片來源：Evaluate）

3、2018有望上市的TOP10重磅新葯

Evaluate根據2022年的銷售額預測，提出了2018年有望上市的10大重磅新葯。其中諾和諾德（Novo Nodisk）的糖尿病新葯Semaglutide已經早於預期獲得FDA批准上市（2017年12月15日）。其他即將上市的新葯中，Gilead治療艾滋病的Bictegravir和FTC/TAF的組合療法的PDUFA日期（目標批准日期）是2月12日。新的HIV三聯療法獲批，將進一步鞏固Gilead在HIV感染和艾滋病治療領域的領軍地位。

▲2018有望上市的重磅新葯（圖片來源：Evaluate）

在癌症領域，靶向IDO1酶的同類首個（first-in-class）高效選擇性口服抑製劑Epacadostat前面已經提到，這是今年最受關注的腫瘤免疫療法之一。艾伯維（AbbVie）的Rova-T是一種在研的抗體藥物偶聯物，能夠靶向DLL3蛋白，同時能夠靶向癌症幹細胞，該葯正在與BMS的Opdivo和Yervoy開展組合療法的臨床試驗，治療複發性廣泛期小細胞肺癌（SCLC），2期臨床結果將在2季度公布。強生（Johnson & Johnson）的apalutamide是一款用於治療未轉移的去勢抵抗性前列腺癌的雄激素受體抑製劑，12月21日，強生向FDA遞交了新葯申請（NDA）並且獲得優先審評資格，意味著將在六個月內完成審批。

在其他疾病領域，Celgene公司的ozanimod是一種治療多發性硬化症的全新口服藥物。去年11月，Celgene公布了一項3期臨床試驗的詳細結果，該試驗證實了與β-1a干擾素（IFN）相比，ozanimod能夠顯著降低多發性硬化症複發。根據這項試驗的出色結果，Celgene計劃在今年底向美國FDA遞交上市申請。

AbbVie公司出現在該榜單的第2種藥物elagolix是一種口服型促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑短效分子，治療子宮內膜異位症和相關疼痛。去年10月底，elagolix獲得美國FDA頒發的優先審評資格。AbbVie預計PDUFA日期在2018年第二季度。

在罕見病方面，Shire公司的lanadelumab（SHP643）是一種抑制激肽釋放酶(Kallikrein)功能的單克隆抗體，用於治療遺傳性血管性水腫（HAE）。去年5月，Shire公布了臨床3期試驗的結果，平均HAE發作頻率顯著降低87％，該藥物已經獲得了FDA和歐盟藥物管理局（EMA）頒發的孤兒葯資格和突破性療法認定。Shire計劃在2018年初向美國FDA提交新葯申請（BLA）。

該榜單的最後一個藥物是GW製藥公司的Epidiolex，這是一種純植物來源的大麻二酚（cannabidiol，CBD）口服製劑，就在去年12月28日，GW剛剛向FDA遞交了新葯申請（NDA）並獲得優先審評資格，Epidiolex用於治療耐藥性Lennox-Gastaut綜合征（LGS）和Dravet綜合征——兩種罕見和難治性的兒童期發作的癲癇，PDUFA目標日期是2018年6月27日。

對醫藥行業來說，2017年是不平凡的一年。我們期待行業能在2018年保持這個良好的勢頭，為全球患者帶來更多重磅新療法！

參考資料：

[1] EP Vantage 2018 Preview

[2] The top 10 prospective blockbuster drug launches slated for 2018 — Evaluate

[3] 各公司官網press release