新葯臨床試驗設計路徑：II期臨床試驗

1 序言

在I期臨床試驗明確了藥物人體耐受性、安全性、葯代動力學特點和推薦的PR2D (Recommended Phase II Dose)，即可以開始啟動II期臨床試驗。II期臨床試驗又稱為探索性臨床試驗，是新葯首次在患者身上進行、以探索有效性為目的臨床試驗。由於新葯臨床研究費用高昂、周期較長，作為承上啟下的II期臨床試驗設計至關重要。申辦者希望通過II期臨床試驗，能儘快發現很有前景的新葯而不至於過早終止研究，同時又希望能儘早終止無效新葯的進一步試驗。

2 II期臨床試驗全景圖

I期試驗側重於新葯安全性和葯代動力學，而II期試驗重點則轉移到藥效學上。II期臨床試驗主要目標是初步考察新葯能否在目標患者人群中建立藥效學相對比較一致、藥物的毒性可以接受的水平。

2.1 是什麼(Who)

II期臨床試驗主要用於評價新葯在目標患者上的初步有效性和安全性。

2.2 為什麼(Why)

II期臨床試驗目的與研究藥物有效性有關，其尋求回答的問題包括：①藥物在I期臨床確證的安全劑量範圍內對某一特定適應症的有效性如何？②患者短期的新葯不良反應和風險是什麼？

2.3 做什麼(What)

II期臨床試驗包括：①確定新葯作用於目標患者的最大和最小有效劑量範圍，為III期臨床試驗劑量提供參考；②新葯產生療效的血葯濃度與藥效學參數的關係，即葯代動力學和藥效學關係。根據目的不同，II期臨床有時又分為IIa期和IIb期。

2.4 怎麼做(How)

試驗順序：一般按照IIa期、IIb期序貫實施；

設計原理：II期作為探索性試驗，可以採用多種設計方法，如同期對照、自身對照、開放試驗、三臂試驗(陽性葯、安慰劑、試驗葯)、劑量-效應關係等的研究；

受試者：目標適應症患者

樣本量：幾十到數百人

判斷終點：客觀緩解率等

接下來以腫瘤新葯的II期臨床為例，介紹常見II期臨床試驗設計。

3 腫瘤新葯的II期臨床設計

Ⅱ期臨床試驗設計方法根據有無對照組設置，分為單臂試驗和隨機對照試驗。另外，還包括隨機撤葯試驗設計等。

3.1 單臂臨床試驗設計

單臂研究(Single Arm Study)：即單組臨床試驗，顧名思義，就是僅有一個組的研究，沒有為試驗組設計相對應的對照組；常用於新葯研發的Ⅱa期。腫瘤新葯II期臨床試驗中，往往要對多個瘤種、多種劑量或用法進行探討，目的是淘汰無效劑量、篩選敏感瘤種，以便進一步深入研究。單臂試驗又分為單臂單階段和單臂多階段，最簡單的試驗設計即為單臂單階段試驗，其在計劃的樣本數量的病人都接受治療後，根據治療效果最後得出試驗結論。單臂單階段試驗設計的缺陷是：如果在達到最後樣本量之前，發現治療無效，也不能終止試驗，造成資源浪費和倫理學困境。

單臂多階段試驗設計能夠避免單階段試驗設計的缺陷，其能在某試驗組療效未達到預期效果時，終止該試驗組的研究，避免更多的受試者接受無效治療。

上述單臂多階段試驗計算具體樣本量時，又分為最佳設計(optimal design)和極大極小設計(min-max design)。

單臂多階段設計一般用於探索性研究，其優點在於多階段設計有明確的早期終止研究的準則，當試驗葯的有效率較低時，可以在早期終止研究，避免更多的受試者接受無效的治療；多階段設計也可用來早期淘汰不良反應高的藥物。

3.2 隨機對照II期臨床設計

由於II期臨床試驗屬於探索性人體試驗，其樣本量少，故大多數II期臨床試驗設計為單臂、非隨機化，並且不設對照組，而是採用歷史數據對照，這增加了對新葯有效性判斷的不確定性。為了降低III期臨床試驗失敗的風險，作為前瞻哨所的II期臨床鼓勵採用隨機對照設計，並且保證樣本量具有一定統計學估算基礎。儘管II期隨機對照臨床設計沒有足夠的統計把握度對新葯和標準治療間做出決定性的評價，但這種設計可以為有前景的新葯優先進入III期試驗提供量化依據。II期隨機對照臨床試驗設計可應用於評價：多種劑量、多種給藥方案、試驗治療和標準治療對比的研究，為III期臨床試驗設計提供更加具有借鑒意義的數據。II期隨機對照臨床試驗設計一般流程如下圖所示。

II期隨機化對照臨床試驗主要目的是通過對所試驗藥物的有效率進行評估，從而選擇有效率最佳的劑量、給藥方案或候選藥物進入III期臨床試驗。II期隨機化臨床試驗所需的樣本量不足以對試驗葯提供明確的優效性、非劣效性或等效性進行推斷。

3.3 隨機撤葯設計

隨機撤葯研究是指通過接受一定時間受試藥物治療的對象出現疾病穩定性狀態後，被隨機分配繼續使用受試藥物治療或使用安慰劑(即停用活性藥物)治療；繼續接受藥物治療組和安慰劑組之間出現的任何差異都可以證明活性藥物的療效。隨機撤葯設計的優點是：病人經過安慰劑使用階段比較短，倫理學風險被大大降低。隨機撤藥方法適合於複發性疾病發作的藥物(例如抗抑鬱葯)，抑制癥狀或體征(慢性疼痛、高血壓、心絞痛)的藥物臨床對照試驗等。

4 思考

II期臨床試驗一般是新葯首次應用於目標患者，以觀察新葯的初步有效性、安全性數據。由於III期臨床試驗一般為大規模確證性試驗，其常常為多中心、大樣本、長周期的臨床試驗，是FDA評價、批准新葯最關鍵的證據，而作為先頭部隊的II期臨床試驗對III期具有重大意義。合理科學的II期臨床試驗設計，不僅能夠在早期辨析新葯進一步開發的價值，同時還能夠為III期臨床試驗推薦合理的臨床定位、擬用於治療適應症、適宜的納入疾病人群的選擇、主要療效指標、安全性指標、給藥劑量、給藥方法、療程等，可謂責任重大。遲發性毒性是II期臨床試驗中的問題之一，建議II期臨床試驗注意同時檢測反應和毒性變數。另外，孤兒葯或有重大突破性療法新葯在完成II期臨床試驗後，申辦者可向FDA申請上市，FDA在評估患者利益/風險比後，可「有條件批准」該類新葯基於臨床II期數據提前上市銷售；在新葯上市銷售期間，申報者仍需繼續進行臨床III期試驗，以便產品最終獲批。正所謂「秤砣雖小壓千斤」，II期臨床試驗在整個新葯臨床試驗中起到承上啟下的作用。

參考文獻：

1.臨床試驗的設計與分析

2.藥物臨床試驗方法學

3.腫瘤新葯Ⅱ期臨床試驗中的多階段設計

4.抗腫瘤藥物Ⅱ期臨床研究設計考慮要點

5.中藥新葯臨床研究一般原則

6.抗腫瘤藥物的ii期臨床試驗--靶向治療時代的常規設計和新策略介紹