新葯臨床試驗設計路徑：I期臨床試驗

1 背景知識

臨床試驗，英文為clinical trial，而不是clinical experiment。學葯童鞋肯定或多或少做過各種實驗，不管是化學實驗、生物實驗還是製劑實驗、藥理實驗，用的都是「實驗」二字。所謂「實驗」，《現代漢語詞典》的定義是為了檢驗某種科學理論或假設而進行某種操作或從事某種活動；而「試驗」是為了察看某事的結果或某物的性能而從事某種活動。而臨床試驗正是為了考察新葯對目標患者的效用而展開的一系列的試驗，本系列文章就和大家講講新葯的臨床試驗。

新葯研發過程主要包括苗頭分子的發現、細胞活性評價、非臨床藥理毒理研究、臨床試驗和上市後的安全性監督。其中臨床試驗耗資/耗時基本占整個新葯開發的60%~80%，可謂是新葯開發最耗錢耗時的階段。FDA將臨床研究分為三期，這三期臨床研究通常按期依次實施，但也可以有重疊；另外針對新葯批准上市後的臨床研究，FDA定義其為IV期臨床試驗。ICHE8根據臨床研究的目的將臨床試驗同樣分為4期。

2006年，FDA發布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期臨床試驗概念，其受試者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用於探索新葯在人體的葯代動力學和藥效學研究，為I期臨床提供指導。不管是0期臨床試驗概念，還是傳統三分法臨床試驗，其分期的目的是基於風險控制的哲學觀。I期臨床通常採用少量(數十人)健康志願者作為受試者，相較於採用較多患者作為受試者的II期以及更大樣本量的III期臨床試驗而言，具有成本低(人少)，時間短(可供的健康受試者眾多)和低風險(健康受試者身體抵抗力較強)等特點。

2 I期臨床試驗全景2.1 是什麼(Who)

I期臨床試驗是在動物藥理毒理試驗基本成功的基礎上，首次應用在人體上，用來初步評價新葯的人體耐受性和葯代動力學試驗。

2.2 為什麼(Why)

I期臨床試驗主要目的是觀察隨人體給藥劑量增加而出現副作用的情況，新葯在人體葯代動力學性質以及收集有效性的早期證據。通過I期臨床試驗，觀察人體對新葯的耐受程度、葯代動力學和藥效動力學，探索藥物最大耐受劑量(Maximal Tolerable Dose，MTD)、劑量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicity，DLT)，為制定接下來II、III期臨床試驗設計和給藥方案提供依據。

2.3 做什麼(What)

I期臨床主要回答以下兩個問題：①藥物的不良反應是什麼；③藥物是如何被吸收代謝的。為回答以上問題，I期臨床至少需要完成以下關鍵研究：

另外，I期臨床也可以同步考察新葯的人體藥效學、食物影響、藥物間相互作用等。

2.4 怎麼做(How)

試驗順序：通常依次進行耐受性單劑量試驗、葯動學單劑量試驗、多劑量耐受性和葯動學試驗。對於採用患者進行的I期臨床試驗，人體耐受性試驗和葯動學試驗可同步進行。

設計原理：I期臨床試驗常採用開放、自身對照試驗。但當主要不良反應缺乏客觀指標或不宜判定不良反應與藥物關係時，常採用隨機盲法、安慰劑對照試驗。

受試者：多選用健康年輕的男性作為志願者。但類似細胞毒藥物等(如抗腫瘤藥物)應採用患者作為受試者。

樣本量：一般為20-80名受試者。

接下來主要介紹I期臨床試驗設計路徑。

3 I期臨床人體耐受性試驗設計人體耐受性試驗是考察人體對藥物不同劑量的耐受程度，通過試驗發現出現不良反應性質和劑量。I期臨床的人體耐受性試驗一般先進行單劑量的探索，在此基礎上確定是否進行多劑量試驗。試驗可以是開放、基線對照，也可以採用隨機化和盲法提高觀察結果的準確性。I期臨床人體耐受性試驗總體設計理念：從起始劑量到最大劑量之間設若干組，各個試驗組的劑量由小到大逐組進行，直至找到最大耐受劑量(MTD)或到達設計的最大劑量。

3.1 起始劑量

起始劑量是指從動物實驗過渡到人體試驗時，首次應用於人體的藥物劑量。為確定Ⅰ期臨床試驗的安全起始劑量，需要充分了解臨床前動物的藥理學、毒理學及葯動學數據。確定起始劑量的方法主要有以下5種。

起始劑量的選擇應遵循兩大原則：①避免毒性反應；②能夠快速達到I期臨床人體耐受性試驗的評估目標。

3.2 最大劑量

最大設計劑量通常有以下三種方法①同一藥物、同類藥物或結構相似藥物單次最大劑量；②動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀或臟器出現可逆性變化的劑量的1/10；③動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～1/2。最大劑量範圍內應包括預期的有效劑量。

如試驗達到最大劑量受試者仍無不良反應時，試驗即可結束。劑量遞增到出現終止指標或其他較嚴重的不良反應時，雖未達到最大劑量，也應終止試驗。

3.3 劑量遞增設計(爬坡試驗)

在確定了起始劑量和最大劑量後，需要設計劑量遞增方案，以便開展劑量遞增的爬坡試驗。劑量遞增方案的確定要考慮起始劑量與藥效學有效劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和葯代動力學特徵等因素。通常採用費氏遞增法(改良的Fibonacci法)設計劑量爬坡方案，即當初試劑量為n (g/m2)時，其後按順序遞增的劑量分別是2n、3.3n、5n、7n，此後則依次遞增前一劑量的1/3。其特點是開始遞增速度快，後期增速較慢，在確保受試者安全的情況下，以合理的速度和梯度迅速達到耐受性臨床試驗的終止目標。

另外劑量遞增設計還有固定比例遞增法，即劑量按照固定比例遞增，但臨床實際應用較少。

對於劑量遞增，也可根據具體藥物的自身特點，設計更具針對性的劑量遞增方案。劑量遞增的基本原則：初期遞增幅度可較大，後期遞增幅度應較小。遞增係數過小，會增加不必要的受試者例數；遞增係數過大，會增加受試者的危險性。安全性大或毒性小的藥物劑量遞增幅度可大，有的可成倍遞增；安全性小或毒性較大的藥物劑量遞增幅度應小。

3.4 最大耐受劑量(MTD)試驗設計

I期臨床人體耐受性試驗的目標是確定人體的最大耐受劑量。在給定起始劑量、最大劑量和遞增劑量的前提下，我們通過設計試驗方案來確定人體的最大耐受劑量。確定最大耐受劑量的方法一般有兩大類：基於規則的試驗設計(Rule-Based Designs)和基於模型的設計(Model-Based Design)。

A：基於規則的試驗設計(Rule-Based Designs)

關鍵點：未預先估計劑量-毒性曲線；劑量遞增基於當前劑量水平的毒性結果；包括傳統的3+3、加速滴定、PGDE試驗等。

B：基於模型的設計(Model-Based Design)

關鍵點：先於受試者入組前建立劑量-毒性曲線模型；試驗過程中，利用受試者毒理數據實時修正劑量-毒性曲線；要求良好的生物統計學支持建立和修正劑量-毒性曲線；基於模型設計包括：CRM、Modified CRM、EWOC、TITE-CRM、mTPI、Mixed-effect POM、Fractional dose-finding試驗設計等

4 I期臨床人體葯代動力學試驗設計I期臨床人體葯代動力學試驗主要目的是評價藥物清除率、預測藥物或其代謝物在人體可能的積聚、潛在的藥物間相互作用等。I期臨床人體葯代動力學試驗一般在人體耐受性試驗之後進行。

4.1 試驗設計

I期臨床人體葯代動力學試驗設計一般為隨機交叉自身對照，以減少不同試驗周期和個體差異對試驗結果的影響。目前主要有兩種試驗設計：2劑量雙周期交叉試驗設計、3劑量3周期3×3拉丁方交叉試驗設計。以下以3×3拉丁方交叉試驗設計為例。

試驗基本要求：受試者：9名健康男性。分組：隨機分為三組，每組3人。劑量：低、中、高三劑量；高劑量必須接近或等於MTD，中劑量應與臨床擬單次劑量接近或相同，三個劑量之間應呈等比或等差關係，以便觀察不同劑量-血葯濃度是否呈線性關係。兩次試驗間隔周期：≥7個半衰期

試驗設計方案：

另外，葯代動力學試驗可考慮增加如下試驗：

預實驗：在正式進行葯代動力學試驗前，可考慮進行2-4人的預實驗，以便發現可能出現的問題，並為後期的試驗條件、劑量大小、觀察時間、取樣頻率等提供參考，以期準確反應藥物在人體內葯代動力學過程。

食物的影響：口服固體製劑的葯代動力學試驗需考察餐前、餐後葯動學的差異，尤其是食物對藥物吸收程度的影響。

5多劑量人體耐受性和葯代動力學試驗在單劑量人體耐受性和葯代動力學試驗後，需進行多次給葯的耐受性和葯代動力學試驗，以便考察新葯多次給葯的人體耐受性以及是否存在藥物蓄積作用等。試驗基本要求：受試者：一般選擇8-12名健康受試者。劑量：基於II期臨床試驗擬定劑量範圍選擇1-3個劑量。給葯周期：基於單劑量葯代動力學中半衰期。

6思考I期臨床試驗是新葯首次應用於人體，I期臨床的主要目的是考察健康受試者對新葯的耐受性和葯代動力學性質，為接下來應用於患者的II期臨床試驗提供治療劑量和可能出現的副反應提供參考。雖然I期臨床試驗在新葯整個臨床試驗周期中佔比較小，但所謂「欲事之無繁，則必勞於始而逸於終」，一個良好的I期臨床，能夠儘可能發現新葯的特性，為接下來的II、III期臨床試驗設計提供紮實的事實依據。

參考文獻：

1、0 期臨床試驗：新葯臨床研究的新模式

2、Accelerated Titration Designs for Phase I Clinical

3、Phase 1 Trial Design Is 3 + 3 the Best ？

4、ICH E8.臨床研究的一般考慮

5、關於Ⅰ期臨床試驗的研究綜述

6、FDA: 人體首劑最大安全起始劑量的估算

7、抗腫瘤藥物貝葉斯Ⅰ期臨床試驗設計方法比較研究

8、藥物臨床試驗研究1期

9、創新藥物I期臨床試驗方案設計探討

10、藥物臨床試驗方法學

11、臨床試驗的設計與分析

12、新葯I期臨床試驗劑量的探索與確定

13、抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗中劑量探索的設計方法概述

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