乾貨 | 仿製葯一致性評價相關藥物晶型的問題分析

仿製葯一致性評價相關藥物晶型的問題分析

Discussion on Polymorphs in theConsistency Assessment of

Generic Drugs

作者

杜冠華，呂揚

中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所

摘要

該文通過討論仿製葯一致性評價中存在的有關問題，分析了藥物晶型在藥品質量中的作用和對療效一致性的影響，探討藥物晶型評價的方法和療效的關係，闡述療效相關評價指標的建立和提高技術水平的重要性，並對藥品質量標準的建立提出療效控制的要求，為一致性評價過程中技術研究提供基於藥物晶型的相關信息。

正文

目前，我國臨床常用藥物多數為仿製葯，這些藥物療效肯定，價格較低，是臨床治療疾病的主要物質基礎。

正是由於這些藥品的重要地位和需求，我國作為化學仿製葯的製藥大國，突出特點是同一藥品的生產廠家多，存在劑型多，但治療效果不一致，成為社會廣泛重視的問題。

因此，藥品質量的一致性評價也就成為醫藥領域的重要任務。

2012 年1 月，國務院發布《國家藥品安全規劃( 2011-2012 ) 》，提出進行藥品質量一致性評價。

2016 年，國務院再次發布文件，國家食品藥品監督管理總局也做了部署，連續發布多個文件，推進仿製葯質量與療效一致性評價工作。

這一關係到人民健康和醫藥產業發展的工作正在進行。

開展藥品質量與療效一致性評價是一項複雜的工作，曾經經歷仿製葯一致性評價的發達國家的歷程證明了這一點，我國近年的實踐結果也證明藥品一致性評價並不是一件簡單的工作。

因此，分析其中存在的問題，探討能夠解決具體問題的辦法，才能夠真正實現一致性評價的最終目標。

藥品質量一致性評價是一項涉及到研發、生產和管理多方面的複雜工作，筆者僅圍繞影響一致性評價的技術問題進行探討，希望尋找能夠解決技術問題的途徑和方法。

1

藥品質量的本質是藥物的治療作用

對藥品質量認識的不準確會影響一致性評價。

眾所周知，藥品質量是評價藥品優劣的綜合表達方式，評價藥品質量優劣的標準通常稱為質量標準，而現代藥物的質量標準通常又是一系列的數據。

藥品質量相關的數據通常是由可以觀察和檢測到的各種指標所組成，包括外觀、規格、含量、雜質、處方等，也包括其理化性質如溶解、溶出、崩解等。

正是由於對這些指標的關注，而忽視藥品質量的核心內容是以患者獲益為目標的治療效果，只有治療效果達到要求的藥品才是合格藥品。

因此，藥品質量的核心是藥物的療效，而質量標準必須要有可控制療效的指標，才是科學合理的質量標準。

治療效果是藥品質量的核心內涵。

然而，在實際工作中，人們認識的藥物質量一般是藥物的檢測指標，認為檢測指標達到一致就實現藥物的質量目標，但是，這些指標是否能夠真實反映藥物的治療效果，才是至關重要的問題，也是目前藥品質量一致性評價的核心問題。

能夠反映藥物治療效果的指標就能夠保證藥品質量，實際上，將藥品質量限定在可以檢測的理化指標而不考慮與療效的關係，是對藥品質量狹隘和片面的認識。

目前開展的藥品「質量與療效」一致性評價的表述，雖然不合理地分割了藥物質量的內涵，但也是針對這種狹隘認識的補充和強調。

實際上，藥品質量的核心就是療效，質量一致性評價的目標也是療效一致。

嚴格的檢驗只能證明藥物的質量指標狀態。

藥品質量是在研發的基礎上生產出來的，不是檢測出來的。

藥品質量的理想狀態就是通過可檢測的指標控制藥物療效，達到保證藥物療效的目的。

早期抗生素以「單位」為指標，控制的就是活性和療效。

而對於化學固體藥物，雖然系列可檢指標都符合質量標準，但仍然存在不能控制藥品療效的現象，就是由於現有用作質量標準的檢測指標尚不能控制藥物療效。

提高藥品質量，首先要掌握影響藥品療效的因素，然後通過對影響因素的研究，解決影響質量的科學問題，制定能夠保障藥品療效的表觀質量標準，在此基礎上進行嚴格監管，才能夠真正達到保證療效的藥品質量要求。

2

一致性評價的關鍵是綜合技術水平提升

影響藥物質量的內在因素包含關鍵技術。

一般認為，仿製葯是在成熟技術上的仿製，不存在技術問題。

正是由於這樣的認識，讓人們忽視了一致性評價的難、度，以至於我們用了多年的時間，還沒有走出一條成功的道路。

這說明儘管仿製藥物不會包含未知的技術，但一定含有我們沒有掌握的技術，正是這些技術影響藥物的療效。

影響化學固體藥品質量的因素大約來自三個方面，

一是藥物原料，這是藥品發揮治療作用的物質基礎。

原料葯的化學結構、手性、純度以及雜質種類和含量等，目前受到充分重視並有解決辦法；

二是輔料，包括輔料的種類、質量、雜質、用量等，也受到關注和控制；

三是生產工藝，包括處方和製備過程，也是引起藥物療效變化的重要因素。

由於有眾多的影響因素存在，在藥品質量監管的過程中，往往會對每個環節都給予關注，造成藥品質量監管的過度機械和僵化，這也是沒有抓住問題實質的無奈之舉。

在眾多影響藥品質量的因素中，藥物的製備技術因素是難以發現並難以控制的內容，也是影響藥物質量的重要因素。

例如原料葯的晶型狀態，在做成製劑之前可能是一種狀態，而經過製劑加工過程，可能發生改變，而這種改變就可能影響藥品的療效，導致質量的不一致。

因此，仿製葯一致性評價的過程就是對所仿製藥品系統研究的過程，其中包含大量需要解決的複雜技術問題。

3

藥物晶型是影響藥品療效的重要因素

藥物的晶型狀態對療效的影響在20世紀五六十年代就已被認識到，但由於種種原因沒有受到重視，尤其是在我國仿製藥物的研發過程中，由於技術和條件的限制，亦未受到重視。

事實上，晶型是影響藥品療效的重要因素。

藥物晶型狀態既是原料葯的狀態，亦包括原料葯在製劑中的狀態。

原料葯的晶型狀態又可能與輔料產生相互影響而發生變化，或在生產過程中發生變化，從而導致藥物晶型狀態的不一致，進而影響藥物療效，導致藥品質量的差異。藥物原料的晶型狀態影響藥品質量。

對於原料葯，一旦確定了使用的優勢藥物晶型，控制其晶型也就相對簡單，可以採用多種方法進行檢測，如X射線衍射法、紅外光譜法、熱分析法等。

原料葯的晶型檢測包括晶型的種類和晶型的純度兩個方面，只有這兩個方面都檢測合格，才能夠保證藥物質量的穩定。

優勢藥物晶型的應用是實現藥物作用一致的基礎。

優勢藥物晶型是指同一種藥物的多種晶型中，最適合用於製備藥物的晶型狀態。

一種藥物可以有多種晶型，也可能有一種或多種優勢藥物晶型。

優勢藥物晶型的生物活性有兩個方面的要求，一是同一藥物的多種晶型中生物利用度最好，二是在生物體內吸收可以達到有效血葯濃度。

這是保證藥物在體內發揮治療作用的基本要求。

藥物輔料的晶型狀態也可以影響藥品質量。

輔料晶型狀態可以直接影響藥物在人體內的吸收，也可能影響原料葯在製劑中的晶型狀態。

這種影響發生在製劑製備過程中。

因此，保證製劑中原料葯的晶型狀態以及與輔料的良好相容性，需要通過大量實驗進行研究，確定能夠保證原料葯優勢藥物晶型狀態的適宜輔料，據此確定合理的製劑處方。

藥品生產工藝影響藥品質量。

在藥品生產過程中，即使使用合理的處方和適宜的輔料，生產過程中的溶解、乾燥、溫度、機械力等過程也會影響藥物晶型。

因此，解決技術問題，提升技術水平，是控制藥品質量的重要條件。

4

藥物晶型影響藥品質量的評價方法

藥物的溶解或溶出不能反映藥物晶型的體內療效。

一般認為，藥物在體內的吸收取決於藥物的溶解度或藥品的溶出，藥物不同的晶型改變藥物的溶解度或溶解過程，從而影響藥物的生物利用度。

事實證明，藥物晶型的改變一般不影響藥物的溶解度，但可以影響藥物的溶解速率，而這種溶解速率的變化與對生物利用度的影響並不一致。

這說明，藥物晶型對生物利用度的影響是由其分子堆積狀態決定的，而不完全是由溶解過程的改變所決定。

藥物晶型狀態對機體吸收的影響是複雜的。

研究結果顯示，同一種藥物的不同晶型，其理化性質可以相同或相近，但在生物體內的吸收卻存在顯著差異。

有些晶型狀態外觀差異顯著，但生物體內差異卻很小，這種複雜現象對藥物製劑過程中的晶型研究提出新的要求，準確確定優勢藥物晶型是保證藥物質量的關鍵。

藥物晶型影響人體對藥物吸收，進而影響藥物的療效。

但是，這種影響是如何產生的，至今尚未明確。

這一現象給藥物晶型的研究增加了難度，單純依靠評價溶解程度和過程並不能很好地評價藥物療效。

評價晶型藥物生物利用度的最可靠辦法是人體試驗。

但是，在藥物研究中，最大限度降低可能對人產生的危害，降低研發投入是必須考慮的前提條件，替代研究模式就成為重要的技術手段。

動物評價結果與人體評價結果的一致性至今是困惑研究人員的關鍵問題。

大量研究結果顯示，實驗動物在一定程度上可以反映人體對藥物的反應。

因此，採取適當的方法進行動物生物利用度評價具有重要的參考價值。

動物實驗評價藥物晶型的生物利用度或藥物療效，需要選擇合適的給藥方式。

由於化學固體藥物是口服給葯，故動物經口給予固體藥物也是必須採取的方式，否則，評價結果將會有較大的偏差。

5

參比製劑與藥物質量標準

仿製葯就是根據原研藥品製備和生產的藥品。

因此，其參比的標準應該是原研葯。

事實上，由於種種原因，獲得參比製劑有一定難度。

與美國比較，美國採用了橙皮書制度，將所有的仿製葯的參比製劑都收錄其中，仿製的標準是明確的。

而我國缺乏這種橙皮書，也缺乏參比的目標藥物，一致性評價就更加困難。

事實上，僅靠橙皮書也不一定能夠提高仿製葯質量，重要的問題在於解決影響藥品質量的技術問題，才有可能製備出合格的產品。

因此，參比製劑可以給出標準，但不能解決質量問題。

與參比製劑比較，也要掌握能夠影響治療效果的參數或指標，才能夠實現仿製的目的。

同樣，質量標準也影響藥物在一致性評價中的作用，也依賴於其中的技術參數和標準指標是否能夠控制藥物療效。

例如一個吸收良好的藥物，只要控制劑量就可以控制療效，那麼質量標準中的含量就是重要的、可以控制療效的指標。

但對於複雜的藥物，選擇這樣的指標存在極大困難，也給藥品一致性評價帶來困難。

事實上，一致性評價的過程也是研究藥品質量標準的過程。

晶型可以通過影響藥物的生物利用度影響其療效，對於晶型影響療效的藥物，藥物晶型也就成為控制藥物療效的重要指標，檢測並控制藥品中的藥物晶型狀態，就可以達到控制藥物療效的目的，也就實現了藥品質量的有效可控。

藥品製劑是一個複雜體系，不僅有多種物質共同存在，可能產生相互作用，而且製劑工藝也可以影響這些物質相互作用的模式，產生更複雜的結果。

對藥品中有效成分的晶型檢測具有一定的難度，需要根據藥物特點，確定檢測方法，提高檢測技術水平，保證藥品中原料葯的晶型狀態保持一致，實現藥品療效的可控。

研究證明，在臨床應用的藥物中，並非所有的藥物都受晶型的影響，有些藥物的晶型有明顯差異，但其療效卻保持一致，對於這類藥物，藥品療效和質量控制應該重點關注其他影響療效的因素。

對於化學固體藥物的研究，晶型研究具有重要的價值和意義，發現真正的優勢藥物晶型，可以使藥品達到最佳的治療效果，實現優質藥品質量的有效控制，使仿製葯產生穩定可靠且與原研葯一致的治療效果。

說明

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來源：醫藥導報2017 年6 月第36 卷第6 期