萬古黴素、利奈唑胺和替考拉寧的比較

葡萄球菌是人類最早認識的病源微生物之一。1880年，蘇格蘭外科醫生Ogston從臨床膿汁標本中分離出了葡萄球菌，根據其在顯微鏡下的形態將其形象地命名為葡萄球菌（Staphylo在希臘語中意為一串葡萄）。

後來，將產生金黃色脂色素和血漿凝固酶的葡萄球菌稱為金黃色葡萄球菌（簡稱金葡菌）。長期以來金葡菌始終是導致各類臨床感染常見的病原菌，其分離率在許多類型的臨床感染病原菌中位居前列，是對人類威脅最大的病原菌之一。

MRSA（耐甲氧西林金葡菌）是金葡菌中耐藥性最強的一部分，萬古黴素及其同類藥物是目前治療金葡菌感染，特別是MRSA感染僅有的幾種有效的抗生素，那我們今天就從萬古黴素開始說起。

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萬古黴素

萬古黴素是微生物發酵產生的天然抗生素，是第一個臨床應用的糖肽類抗生素,也是糖肽類抗生素的代表藥物。有50年臨床應用經驗,是治療MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌)感染的一線用藥，耐葯菌株少，全球耐葯監測球菌敏感率高達98%（也有文獻報道99%）。

對絕大多數革蘭陽性菌有很好的體外抗菌活性，原型經腎臟排泄，體內幾乎不代謝，血清蛋白結合率55%，半衰期短。吸收後能迅速分布到各個組織，但在膽汁中含量低，不易穿透血腦屏障，但在有腦炎時容易滲入炎性部位。適用於耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及其他細菌所致的感染。

萬古黴素是作為導管相關感染經驗性治療的首選藥物。口服僅用於難辨艱難梭菌引起的偽膜性腸炎。成人1次0．5g，每6小時1次，每日量不可超過4g。單獨給葯主要用於葡萄球菌（包括耐青黴素和耐新青黴素株）、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統感染和腸道感染，如心內膜炎、敗血症、偽膜性腸炎等。

泰能聯合萬古黴素鞘內給葯治療嚴重顱內感染——有明確的療效；頭孢硫脒與萬古黴素聯合應用時金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌的體外抗菌效應明顯加強，MIC明顯降低；丹參酮與萬古黴素聯合使用具有相加作用，丹參酮對MRSA有抑制作用等。

萬古黴素主要不良反應為耳毒性、腎毒性較大，這兩者主要是早前生產的不純的萬古黴素產生的副反應，這些副反應在50年代中期進行的萬古黴素臨床試驗中顯得尤其嚴重。然而在後來的試驗中，由於採用的更純凈的萬古黴素，腎毒性的發生率變得很低。實際上萬古黴素的腎毒性實際上是被高估了，多數危重患者應用萬古黴素期間發生的腎功能障礙絕大多數與重症感染及感染性休克液體復甦不足有關，與萬古黴素腎毒性無關，近年來這個問題已經被反覆提及。

此外，萬古黴素靜滴速度過快可引起「紅人綜合征」。靜脈給葯時，萬古黴素必須在溶劑稀釋的條件下緩慢給葯，最短給葯時間為60分鐘（一次總給藥量大於500mg時最大給葯速度小於10 mg/min）。這是因為靜脈給葯時局部疼痛和血栓靜脈炎的發生率很高，以及為了避免一些輸液反應如紅人綜合症（或稱紅脖綜合症）的發生。紅人綜合症通常發生在開始輸液後4-10分鐘，或剛剛輸液完成後，通常表現為面部，頸部以及上肢軀幹部潮紅或者有紅色皮疹產生。

這些癥狀是由於非特異性肥大細胞脫顆粒所引起而並非由IgE介導的變態反應。抗組胺藥物如苯海拉明可以治療或者預防這些癥狀的發生。緩慢輸液也可以減少發生的幾率。萬古黴素口服不吸收，靜滴時必須先用注射用水溶解，滴注時間不得少於1小時。靜滴過快有皮膚反應，濃度過高可致血栓性靜脈炎；肌注可致劇烈疼痛，故不可肌注。

利奈唑胺

利奈唑胺是一種全新類別的噁唑烷酮類合成抗菌藥物，與細菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點結合，阻止形成70S始動複合物，從而抑制細菌蛋白質的合成。對耐萬古的糞腸球菌和屎腸球菌仍有效。

血漿蛋白結合率約為31%，且呈非濃度依賴性，口服吸收快速、完全，服藥後約1-2小時達血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100%，靜滴滴注/口服序貫給葯無需調整劑量，口服給葯時無須考慮進食時間。給葯後藥物快速分布於灌注良好的組織，組織穿透力強，能穿過血腦屏障。

老年患者≥65歲，腎功能不全患者，輕至中度肝功能不全患者無須調整劑量。利奈唑胺與類腎上腺素能(擬交感神經)或5-羥色胺類藥物有潛在相互作用，利奈唑胺為可逆的、非選擇性單胺氧化酶抑製劑。在肺泡中濃度較高，一般用於肺部和皮膚軟組織感染。

利奈唑胺的不良反應是個很具爭議的問題，首先應用利奈唑胺可能會出現血小板減少，雖說停葯後可恢復，但是臨床上很多重症感染患者本身就存在血小板下降的情況，而且輸注血小板不像紅細胞那樣方便，這給選擇利奈唑胺帶來一定顧慮，如果應用，也很難判斷血小板下降的原因。

利奈唑胺的血小板下降問題實際是骨髓抑制的問題，換句話說血小板下降是利奈唑胺骨髓抑制副作用中的典型表現，千萬不要單純的認為這就是單純的血小板下降。對於重症感染患者，建議無論何種原因導致的血小板減少，尤其是血小板低於5x109/L者都應該直接停用利奈唑胺，換用萬古黴素（MRSA）或其他抗球菌藥物。從療效上看，目前沒有證據證明利奈唑胺與萬古黴素之間有顯著的療效學的差異，因此初始治療的選擇絕不應該輕視萬古黴素的殺菌作用。

客觀說，利奈唑胺在對付MRS球菌方面的確厲害，但是正是因為太厲害了，在用藥數天後，容易造成菌群紊亂，使與其合併使用的抗陰性菌藥物失效，往往臨床療效不滿意，甚至病人死亡率升高。這個在美國FDA早有警告

2007年3月16日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布關於利奈唑胺的安全性警告，警告稱通過臨床研究發現了該葯新的安全性信息。此臨床研究中，以導管相關性血流感染的病人為研究對象，利奈唑胺分別與萬古黴素、苯唑西林、雙氯西林進行了對比研究，結果顯示：與試驗中所有對比抗生素比較，使用利奈唑胺有更高的死亡率，並且死亡率與病人感染的菌型有關。

單獨感染革蘭氏陽性菌的病人在對比試驗中死亡率沒有明顯差異，而對於感染革蘭氏陰性菌、同時感染革蘭氏陽陰性菌的病人和未感染病菌的研究對象而言，使用利奈唑胺有更高的死亡率。因此FDA建議，醫生和其他醫護人員在打算使用利奈唑胺的時候應該考慮上述試驗研究發現的新的安全性信息，並提醒醫生和其他醫護人員注意，因此，在美國利奈唑胺沒有被批准用於導管相關性血流感染、導管接觸部位感染。更糟糕的是全球都在報告利奈唑胺的耐葯菌株，目前為止，不下幾百株。國內也有不少報道。

當然，利奈唑胺也有優點，那就是分子量小，組織濃度高，意味著短期使用在組織內能發揮更好的療效，所以對於肺部組織濃度，以及臟器血葯濃度要高於萬古黴素，療效也就更好些。儘管兩者都不是藥效濃度依賴性藥物，可事實是利奈唑胺的療效要由於萬古，當然，價格也要貴些。但是在血液里也就濃度很低了。也有好多學者發現，利奈唑胺耐藥性菌株多的原因之一是在一個病區或者實驗室里爆發，並不是散發。正因為如此，才導致數量較大。

有一點必須肯定，利奈唑胺的治療效果，尤其是肺部感染和一些實質器官內感染，療效是明顯高於萬古黴素的。只是價格也要稍高點。另外，在經腦室腹膜分流術的兒童患者中得到的葯代動力學資料顯示，給予單劑或多劑利奈唑胺後，腦脊液中的藥物濃度差異較大，且未能持續獲得或維持腦脊液的治療濃度。因此，不推薦利奈唑胺經驗性用於兒童患者的中樞神經系統感染。

替考拉寧

替考拉寧也是糖肽類抗生素，對金葡菌，鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)，還有梭狀芽孢桿菌，和腸球菌的抗菌活性優於萬古黴素。耐萬古黴素的VanB, VanC等VRE對本品仍敏感。半衰期長，與蛋白的結合為90-95%，能迅速分布到組織中，尤其是皮膚和骨，隨後是腎、支氣管、肺，腎上腺達到很高的濃度，分布較萬古要廣，在膽汁中也有濃度。也較難透過血腦屏障。

替考拉寧適用於治療對青黴素、頭孢菌素或其他抗生素類葯耐葯或過敏的葡萄球菌感染。對青黴素類及頭孢菌素類、大環內酯類、四環素類、氯黴素類、氨基糖苷類、利福平耐葯的革蘭陽性菌仍有抗菌活性。替考拉寧抗菌譜同萬古黴素相似，對厭氧及需氧革蘭陽性菌均有抗菌活性。不良反應較萬古黴素少，比較重要的有血小板減少，神經系統頭痛頭暈，聽力喪失，前庭功能紊亂。

替考拉寧可肌注，可靜滴，1-3d可0.2-0.4/d，bid，後面0.2 qd維持。但需指出，替考拉寧存在最致命的一點，就是療效沒有萬古和利奈唑胺那麼好，治療初期起效慢。根據國內外的資料，該藥物達到有效血葯濃度的時間不是說明書上的24小時，而是（或者至少是）72小時！換句話說，這麼長的時間對於重症感染的治療是在太慢、太危險了。所以其不能成為一線用藥，任何時候選用替考拉寧都需慎重。

總結

1、利奈唑胺，優點很多不再贅述，但是耐藥性和副作用不可忽視，注意不合理應用；

2、萬古黴素，不要忽略其治療MRSA方面一線藥物的地位，臨床應用權衡利弊；

3、替考拉寧，蛋白結合率高，耐葯率高，起效慢，臨床效果稍遜萬古、利奈唑胺，一直不能作為一線用藥。