藥理學總結
藥理學總結第一章 藥理學總論-緒言【目的要求】1． 掌握藥理學、藥物、藥效動力學、葯代動力學的概念。熟悉藥理學的學科任務。2． 了解藥物與藥理學的發展簡史。【教學內容】（一）藥理學的性質與任務1． 藥理學（pharmacology）是研究藥物與機體之間相互作用和規律及原理的一門學科。 2． 藥物（drug）是用以防治及診斷疾病的物質，在理論上指凡能影響機體器官生理功能及（或）細胞代謝活動的化學物質都屬於藥物的範疇。3．藥效動力學(藥效學,pharmacodynamics) 研究藥物對機體的作用、作用規律及作用原理。4．葯代動力學(葯動學, pharmacokinetics)研究機體對藥物的作用及作用規律。 5．藥理學的學科任務（1） 闡明藥物作用機制；（2） 提高藥物療效；（3） 研究開發新葯；（4） 發現藥物新用途；（5） 探索細胞生理、生化及病理過程。 （二） 藥物與藥理學的發展史1． 藥物學階段 中國的《神農本草經》、《本草綱目》為藥物學的發展做出了重要的貢獻。2．藥理學的發展 德國化學家 F.W. Serturner(1783-1841)分離嗎啡；後來相繼發現士的(1819)，咖啡因(1819)，奎寧(1820)，阿托品(1831)；德國微生物學家 P. Ehrlich(1906)發現新胂凡納明；德國R. Buchhneim(1820-1879)建立第一個藥理學試驗室；J N. Langley（1905）提出受體學說；20世紀藥理學新領域及新葯的發現：抗生素、抗精神病葯、抗高血壓葯、鎮痛葯、基因葯等。我國藥理學家在麻黃鹼、嗎啡鎮痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要貢獻。3．藥理學從實驗藥理學到器官藥理學，進一步發展到分子藥理學；並出現了許多藥理學分支如臨床藥理學（Clinical pharmacology）、生化藥理學（Biochemical pharmacology）、分子藥理學（Molecular pharmacology）、免疫藥理學（Immunopharmacology）、心血管藥理學（Cardiovascular pharmacology）、神經藥理學（Neuropharmacology）、遺傳藥理學（Pharmacogenetics）、化學治療學（Chemotherapy）等。（三）藥理學在新葯的研究與開發中的作用新藥包括化學葯、中藥和生物藥品新葯研究過程分：臨床前研究包括藥學、藥理學研究 臨床研究售後調研（四）學習藥理學的參考書1．楊世傑主編.藥理學 一版，北京：人民衛生出版社， 20012．楊藻宸主編。藥理學和藥物治療學，2000，北京：人民衛生出版社。3．Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 7th edition. Stamford, Connecticut, USA: A Simon and Schuster Company, 1998.4．Hardman JG, Limbird LE. Goodman ﹠Gilman』s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth edition, USA: McGraw-Hill Company,New York, 2001.附一、處方葯與非處方葯1. 處方葯(1) 疾病必須由醫生或試驗室確診，使用藥物需醫師處方，並在醫生指導下使用，如治療心血管疾病的藥物。⑵ 可產生依賴性的藥物：嗎啡類、中樞性藥物等。⑶ 藥物本身毒性較大：如抗腫瘤葯。⑷ 剛上市的新葯：對其活性、副作用還要進一步觀察。2. 非處方葯（nonprescription drugs, over the counter drugs, OTC ）二、藥品名稱1. 中文 採用中國藥品通用名稱（藥典名稱）2.英文 採用國際非專利藥名（International nonproprietary names for pharmaceutical substances, INM）3. 商品名（trade mark name）例： 中文名：普萘洛爾英文名：Propranolol商品名：心得安，恩得來，萘心安，inderal , angilol, cardinol.第二章 藥物效應動力學【目的要求】1．掌握藥物的基本作用及治療效果。2． 掌握藥物作用的量效關係。3． 熟悉藥物作用機制。了解構效關係。4． 掌握藥物與受體相互作用的相關概念。了解受體類型及第二信使。【教學內容】（一） 藥物的基本作用和效應1． 藥物作用與藥理效應藥物作用（drug action）是指藥物對機體細胞的間的初始作用，是動因，是分子反應機制。藥理效應(pharmacological effect)是機體器官原有功能水平的改變，是藥物作用的結果。功能提高稱興奮（exicitation）；功能降低成為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis) 藥物作用的選擇性(selectivity)在一定的劑量下，藥物對不同的組織器官作用的差異性。藥物作用的特異性取決於藥物的化學結構，這就是構效關係。2．藥物作用的臨床效果治療作用(therapeutic effects)是指藥物作用的結果有利於改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體恢復正常。（1）對因治療（etiological treatment）用藥目的在於消除原發致病因子，徹底治癒疾病，成對因治療，或稱治本。（2）對症治療(symptomatic treatment)用藥目的在於改善癥狀，稱對症治療，或稱治標。（3）補充治療(supplementary therapy)也稱替代療法(replacement therapy)用藥的目的在於補充營養物質或內源性活性物質的不足。不良反應(adverse reactions, ADR)：凡不符和用藥目的並為病人帶來不適或痛苦的有害反應。（1）副作用(side reaction)在治療劑量下，藥物產生的與治療目的無關的其他效應。（2）毒性反應(toxic reaction)藥物劑量過大或藥物在體內蓄積過多發生的危害性反應。急性毒性(acute toxication)、慢性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)等。（3）後遺效應(after effect, residual effect)停葯後血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。（4）停葯反應(withdrawal reaction, rebound, 反跳) 突然停葯原有的疾病加劇。（5）變態反應(allergic reaction， hypersensitive reaction，過敏反應)藥物產生的病理性免疫反應。（6）特異質反應(idiosyncrasy)少數特異體質病人對某些藥物產生的特殊反應。（二） 藥物劑量與量效關係1．劑量效應關係(dose-effect relationship)藥理效應與劑量在一定範圍內成正比例。劑量反應曲線(dose-response curve)藥理效應為縱坐標，藥物劑量或濃度為橫坐標做圖得量效曲線。2．量反應（graded response）藥理效應以數或量表示。最小有效濃度(minimum effective concentration, 閾濃度,threshold concentration, Cmin) 藥物產生最小效應的濃度。最小有效量（minimum effective dose）亦稱閾劑量，藥物產生最小效應的劑量。最大效應(效能，maximum efficacy,Emax)藥物產生最大效應的能力。個體差異(individual variability)效價強度(potency)能引起等效反應的藥物相對濃度或劑量。3．質反應（（quantal response, all-or-non-response）藥理效應用全或無、陽性或陰性表示。半數有效量(median effective dose, ED50)引起半數試驗動物反應的藥物劑量。半數有效濃度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）引起半數試驗動物反應的藥物劑量。中毒量(toxic dose)引起中毒的劑量。最小中毒量（minimum toxic dose）)引起中毒的最小劑量。 致死量（lethal dose）)引起動物死亡的劑量。半數致死量（median lethal dose,LD50）引起半數試驗動物死亡的藥物劑量。極量（maximum dose）最大治療量。治療指數(therapeutic index, TI) ＝ TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50（三）藥物的作用機製藥物的作用機制(mechanisms of action)或稱藥物作用原理(principle of action)是研究藥物作用的道理，即藥理效應是如何產生的。1. 理化反應2. 參與或干擾細胞代謝過程 偽品摻入（counterfeit incorporation）抗代謝葯（antimetabolites）3. 影響生理物質轉運4. 對酶的影響5. 作用於細胞膜的離子通道6. 影響核酸代謝affecting nucleotide acid metabolism7. 非特異性作用8. 受體學說（四）藥物與受體1．受體(receptor)是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白成分，能識別周圍環境中的某些物質，並與之結合，並通過中介的信息轉導與放大系統觸發生理反應或藥理效應。受體的性質：a 靈敏性(sensitivity)b 特異性(specificity) c 飽和性(saturability)d 可逆性(reversibility)〔R〕+ 〔L〕≒ 〔RL〕→ 效應〔E〕+ 〔S〕≒ 〔ES〕≒〔ES〕』 → E + 代謝物質e 多樣性(multiple-variation)2．配體(ligand)能與藥物特異性結合的物質（如神經遞質、激素、自體活性物質或藥物）。3．受體與藥物的相互作用(1) 佔領學說（Occupation theory by Clark,1926）藥物作用強度與藥物佔領受體的數量成正比, 藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應服從質量作用定律；藥物佔領受體的數量取決於受體周圍的藥物濃度、 單位面積或單位容積內受體總數；被佔領的受體數目增多時, 藥物效應增強, 當全部受體被佔領時, 藥物效應達Emax.[A] + [R] = [AR] →→ E， KD = [A][R]/[ AR]KD: 解離常數；由於 [RT] = [R] + [ AR] (RT: 代表受體總數)[AR]/[RT] = [A]/KD + [A]； 因為只有AR是有效的，E/Emax = [AR]/[RT] = [A]/KD + [A]當 [A] = 0, E = 0當 [A] >> KD, [AR]/[RT] = 100%, Emax ，[AR]max = [RT]當[AR]/[RT] = 50%, EC50, KD = [A]KD 代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結合的能力。KD越大，親和力越低。pD2 = -logKD內在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:α；即藥物激動受體的能力。0≤ α ≤100%，E/Emax = α[AR]/[RT]儲備受體(spare receptors by Stephenson 1956)沉默受體(silent receptors)(2) 速率學說(rate theory) (3) 二態學說(two-model theory)5． 激動葯與拮抗藥（1）激動葯(agonist) 與受體有親和力又有內在活性藥物。完全激動葯(full agonist): α= 1部分激動葯(partial agonist, mixed agonist) : 與受體有親和力，但內在活性較弱（α<1）。（2）拮抗藥(antagonist)：與受體有親和力，而無內在活性的藥物（α= 0）。競爭性拮抗藥(competitive antagonist)與激動葯競爭同一受體的拮抗藥。配體 (L)，拮抗藥 [RT] = [R] + [LR] + [IR]， [LR]/[RT] = [L]/KD + [L][LR]/[RT] = [L]/[L] + KD(1 + [I]/KI)藥物的作用取決於 [I]/KI，[I]濃度愈高或KI愈小, 效應低，拮抗作用強。如果[LR]/[RT]→100%, 激動葯的量效反應曲線可以被競爭性拮抗藥平行右移。如果增加競爭性激動葯濃度，仍可達到Emax。 E/Emax = [L]/(KD + [L] ) = [L』]/[L』] + KD(1+[I]/KI)[L』]/[L] – 1 = [L]/KI[L』]/[L] 是劑量比(dose ratio),如將[L] 到[L]/[L]倍, 即能克服[I]的拮抗作用。pA2是拮抗參數(antagonism parameter)：當有一定濃度的拮抗藥存在時，激動劑增加1倍時才能達到原效應，此時拮抗藥的負對數即拮抗參數， pA2 = -log[I] = -logKI非競爭性拮抗藥（noncompetitive antagonist）與激動劑作用於同一受體，但結合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用於相互關聯的不同受體。（五）受體類型1．門控離子通道型受體(ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel)N, GABA 受體等屬門控離子通道型受體。2．G蛋白偶聯受體(G protein coupling receptor)Gs, Si, Gt(transducin), Goα,β, D ,5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受體屬G蛋白偶聯受體。3．具有酪氨酸激酶活性受體(tyrosine kinase activity receptor)胰島素（insulin）、上皮細胞生長因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、轉化生長因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor)等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。 4．細胞內受體(cellular receptor)甾體激素、vitamin A, D、甲狀腺激素等受體屬細胞內受體。5．細胞因子受體(cytokin receptor)白細胞介素(interleukin)、紅細胞生成素(erythropoietin)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受體屬細胞因子受體。（六）第二信使(the second messenger)1.環磷腺苷(cyclic adenosine-3』,5』- monophosphate, cAMP)β, D1, H2 → Gs → cAMP↑α, D2,M, opioid → GI → cAMP↓2.環磷鳥苷(cyclic guanosine-3』,5』- monophosphate, cGMP)3.肌醇磷脂(phosphatidyl inositol)α1,H1,5-HT1,M1,M3.等受體通過肌醇磷脂。4．鈣離子(calcium ion)(七)受體的調節(the regulation of receptor)1.向下調節(down-regulation)：受體脫敏(receptor desensitization)受體長期反覆與激動葯接觸產生的受體數目減少或對激動葯的敏感性降低。如異丙腎上腺素治療哮喘產生的耐受性。2．向上調節(up-regulation): 受體增敏(receptor hypersitization)受體長期反覆與拮抗藥接觸產生的受體數目增加或對藥物的敏感性升高。如長期應用普萘洛爾突然停葯的反跳現象（rebound）。第三章 藥物代謝動力學目的要求 1.了解藥物的吸收、分布、生物轉化、排泄的基本概念及影響因素。掌握首關消除概念及細胞膜兩側pH對藥物吸收和分布的影響。2．熟悉藥物消除動力學、時量曲線及多次給葯的血葯濃度變化3．掌握葯代動力學基本參數的藥理學意義。了解房室模型及意義。[教學內容]（一） 藥物的體內過程（吸收、分布、代謝和排泄）1. 藥物的吸收(absorption) 吸收是指藥物從用藥部位進入血循環的過程。口服藥物吸收後經門靜脈進入肝臟，有些藥物首次進入肝臟就被肝葯酶代謝，進入體循環的藥量減少，稱為首關消除(first pass elimination)。經過肝臟首關消除過程後，進入體循環的藥量與實際給藥量的相對量和速度，稱生物利用度。藥物的吸收分布及排泄過程中的跨膜轉運有多種形式，但多數藥物是以簡單擴散的物理機制轉運，擴散速度除取決於膜的性質、面積及膜兩側的濃度梯度外，還與藥物的性質有關。分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過生物膜。藥物的解離度也因其pKa（酸性藥物解離常數的負對數）及所在溶液的pH不同而不同。非解離型（分子態）藥物可以自由通過生物膜，離子型（解離型）藥物不易通過生物膜。多數藥物為弱酸性或弱鹼性藥物。弱酸性藥物在酸性環境中解離少，分子態多，易通過生物膜；弱鹼性藥物則相反。由於膜兩側pH不同，當分布達平衡時膜兩側的藥量會有相當大的差異。2. 藥物的分布(distribution ) 是指藥物從血循環系統到達組織器官的過程。影響分布的因素 ① 藥物本身的物理化學性質（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。② 藥物與血漿蛋白結合率：結合葯不能通過生物膜，只有遊離藥物才能向組織分布。③ 組織器官的屏障作用，如血腦屏障、胎盤屏障。④ 細胞膜兩側體液的pH。如細胞內液pH（約為7.0）略低於細胞外液（約7.4）、弱鹼性葯在細胞內濃度略高，弱酸性葯在細胞外液濃度略高，根據這一原理，弱酸性葯苯巴比妥中毒時，用碳酸氫鈉鹼化血液和尿液可使腦組織中藥物向血漿轉移，並減少腎小管的重吸收加速自尿排泄。分布容積（Vd） 等於體內總藥量（mg）與血葯濃度（mg/L）的比值。即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），單位為升（L）。3.藥物的生物轉化(biotransformation) 又稱代謝，是指藥物在體內多種藥物代謝酶（尤其肝葯酶）作用下，化學結構發生改變的過程。 肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統，是肝內促進藥物代謝的主要酶系統，簡稱肝葯酶。肝葯酶具有活性有限、個體差異大、易受藥物的誘導和抑制的特點。某些藥物能增加肝葯酶的活性，增加藥物的生物轉化，稱肝葯酶誘導劑，反之則稱肝葯酶的抑製劑。4. 藥物的排泄(excretion) 排泄是藥物從體內排出體外的過程。腎臟是藥物排泄的主要器官。原形經腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時間延長。重吸收程度受尿液pH影響，應用酸性葯或鹼性葯，改變尿液的pH，可減少腎小管對藥物的重吸收。有些藥物如洋地黃毒甙，部分在肝細胞與葡萄糖醛酸結合後，隨膽汁排入小腸，在小腸水解後遊離藥物又被吸收，稱肝腸循環(hepato-enteral circulation)。洋地黃毒甙中毒時，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結合，結合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環。乳汁pH略低於血漿，鹼性藥物部分可自乳汁排泄。從乳汁排泄量較多的藥物應注意對乳兒的影響。（二）．體內藥量變化的時間過程 1. 時量關係（時效關係）概念及其曲線：以縱座標為濃度，橫座標為葯後時間，體內藥量隨時間變化的關係（時量關係），可繪製出一條曲線，稱時量曲線。若縱坐標為效應，則葯後產生的藥效隨時間的變化的關係（時效關係）繪製出的曲線，稱時效曲線。2.生物利用度(bioavilability)亦可用口服藥物的時量關係曲線下面積（AUC）與靜脈注射時時量關係的曲線下面積比值來表示，即 F=AUC（口服）/AUC（靜脈）×100%(三)．藥物消除動力學1.一級動力學消除 ：體內藥物按瞬時血葯濃度（或體內藥量）以恆定的百分比消除，稱一級動力學消除，又稱恆比消除。其微分方程式為：dC/dt =-k.C1 ;積分方程式為：Ct=Co.e-kt。 多數藥物以一級動力學消除。2.零級動力學消除 體內藥物單位時間內消除恆定的量稱零級動力學消除，又稱恆量消除。其微分方程式為：dC/dt= -k.Co , 積分方程式為：Ct= Co -k部分藥物當體內藥量超過機體代謝能力時則為零級動力學消除，降至最大消除能力以下時，則按一級動力學消除。1. 清除率（clearanse,CL） 單位時間內多少容積的藥物從體內被消除乾淨稱除率,CL=K.Vd,它與半衰期都是衡量藥物從體內消除快慢的指標。4.連續恆速給葯的動力學 一級動力學消除的藥物，定時定量反覆多次給葯經5個t1/2 後所達到的血葯濃度稱穩態血濃（Staady state concentration,Css）。此時血葯濃度穩定在下一次給葯前的谷濃度和葯後的峰濃度之間。任何途徑給葯都需經過5個t1/2 達Css，停止給葯經過5個t1/2 體內藥物基本全部消除。當給葯時間間隔為一個t1/2 時，首次劑量加倍可立即達到Css。為維持Css所需劑量稱維持量（Dm）。立即達到有效血濃所需要的劑量稱負荷量（DL）。當給葯時間間隔為一個t1/2 時，負荷量等於2倍的維持量。 (四)葯動學參數的概念、藥理學意義及各參數間的相互關係1. 半衰期（t1/2） 血漿藥物濃度降低一半所需時間稱半衰期（t1/2）。2. 消除速率常數（K） 單位時間內藥物消除的百分速率稱消除速率常數。半衰期與消除速率常數之間的關係可用t1/2=0.693/K來表示。3. .生物利用度(bioavilability，) : F=AUC((op))/AUC(iv) x100%4. 清除率（clearanse,CL）: CL=K.Vd5. 分布容積（Vd） 等於體內總藥量與血葯濃度的比值，即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），單位為升（L）。它不是一個真實的體積， 只能近似的說明藥物在體內分布的廣狹程度。分布容積大的藥物,組織分布廣，反之則組織分布少。(五)房室模型 藥物進入機體後，從體內消除過程比較複雜。為了形象的描述藥物的體內過程，研究人員設計了多種動力學模型。1. 一房室模型 即把機體看作一個均一容器，藥物進入體內後立即均勻分布。2. 二房室模型 把血液循環系統和血流豐富的組織器官為中央室，血流不豐富的組織器官（如皮膚、肌肉、神經等）為周邊室。藥物首先進入中央室，進入中央室的藥物又向周邊室分布，中央室和周邊室之間分布達平衡需要一定時間過程。第四章 影響藥物作用的因素及合理用藥[目的要求]掌握影響藥物作用的因素及合理用藥原則。[教學內容]一.影響藥物作用的因素（一） 藥物方面因素 包括藥物的劑型、聯合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。兩種以上藥物聯合應用時，效應增強稱協同作用，效應減弱稱拮抗作用。臨床應選用療效協同而毒性拮抗的藥物配伍應用。藥物在體外配伍直接發生物理或化學的相互作用而影響藥物療效或應用後發生毒性反應稱配伍禁忌。（二） 機體方面因素 包括1. 年齡 小兒特別是新生兒或早產兒，各種生理功能及自身調節功能尚未發育完全，對藥物的反應比成年人更敏感。老年人血漿蛋白量較低，體內水分較少，脂肪較多，故藥物的血漿蛋白結合率低，水溶性藥物分布容積小，而脂溶性藥物分布容積大。老年人肝腎功能減退，藥物消除率下降。另外老年人對許多藥物的反應特別敏感。這些因素都會使同樣劑量下老年人反應強烈或發生毒性反應2病理情況 同時存在其他疾病也會影響藥物的療效。尤其肝腎功能不足時，藥物在肝臟的生物轉化及腎排泄功能發生障礙，消除速率變慢，易發生毒性反應，適當延長給葯間隔或減少給藥量可解決。2. 其他 如性別、遺傳異常、心理因素等也會影響藥物的作用4.機體對藥物的反應性 機體對藥物的反應性可因人、因時以及用藥時間的長短等而異。連續用藥後機體對藥物的反應性降低，需增加劑量才能恢復原效應，稱耐受性。病原體及腫瘤細胞等對化學治療藥物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。短期內反覆應用數次後藥效降低甚至消失稱快速耐受性。長期連續使用某種藥物，停葯後發生主觀不適或出現嚴重的戒斷癥狀稱依賴性。前者是精神依賴，又稱習慣性。後者是物質依賴，停葯會出現嚴重的生理機能紊亂，對機體產生危害，又稱成癮性。無病情需要而大量長期應用藥物稱藥物濫用。麻醉藥品的濫用不僅對用藥者危害大，對社會危害也極大。二．合理用藥原則合理用藥應達到既能充分發揮藥物療效，又要避免或減少不良反應。據此提出幾條原則：1.明確診斷，針對適應症選葯。2. 根據藥理學特點選葯。3.了解和掌握影響藥物作用的各種因素。4. 對因、對症治療並舉。5對病人始終負責，密切觀察用藥後的反應，及時調整劑量或更換藥物。第五章 傳出神經系統藥理概論第一節 傳出神經系統的分類第二節 傳出神經系統的遞質和受體作用於傳出神經系統的藥物主要影響作用於傳出神經系統的遞質和受體的功能，即通過影響遞質的合成、貯存、釋放、代謝等環節或直接與受體結合產生生物效應。一、 傳出神經系統的遞質(一)化學傳遞學說發展 (二)傳出神經突觸的超微結構 (三)傳出神經遞質的生物合成、貯存 NA生物的合成主要在神經末梢。酪氨酸進入神經元後，經羥化酶催化生成多巴，再經脫羧酶催化生成多巴胺，進入囊泡由多巴胺β-羥化酶催化，合成為NA，並與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結合，貯存於此。在整個合成過程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。ACh的合成主要在膽鹼能神經末梢。與其合成有關的酶膽鹼乙醯化酶和乙醯輔酶A。膽鹼和乙醯輔酶A在膽鹼乙醯化酶催化下合成ACh。進而轉運至囊泡與ATP和囊泡蛋白並存。(四)傳出神經遞質的釋放 1、胞裂外排 2、量子化釋放3、其他釋放機制 共同傳遞(五)傳出神經遞質的消失 Ach作用的消失主要通過被突觸間隙的乙醯膽鹼酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內能完成水解105分子的Ach，其中水解產物膽鹼可被攝入神經末梢，作為Ach再合成原料。NA的失活主要依賴於神經末梢的攝取，即為攝取1。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。攝取進入神經末梢突觸的NA可進一步轉運進入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。部分未進入囊泡的NA可被胞質液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。許多非神經組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。這種攝取方式對NA的攝取量較大，但其親合力則遠低於攝取1。且被攝取2攝入組織的NA並不貯存而很快被細胞內兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）和MAO所破壞，因此可認為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。二、 傳出神經系統的受體（一） 受體命名 能與Ach結合的受體稱為乙醯膽鹼受體。可分為毒蕈鹼型膽鹼受體（M膽鹼受體）和煙鹼型膽鹼受體（N膽鹼受體）。可與NA、AD結合的受體稱腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。（二） 受體分型1、 膽鹼受體亞型 五種亞型：M1、M2、M3、M4、M5。2、 N膽鹼受體亞型 Nm受體、Nn受體。3、 腎上腺素受體分型 α受體亞型主要為α1、α2兩種亞型，其中α1、α2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進一步分為β1、β2、β3三種亞型。（三） 受體功能及其分子機制1、 M膽鹼受體 鳥核苷酸結合調節蛋白（G蛋白）耦聯的超級家族受體2、 N膽鹼受體 配體門控離子通道型受體3、 腎上腺素受體 G蛋白耦聯受體，第三節 傳出神經系統的生理功能機體的多數器官都接受上述兩類神經的雙重支配，而產生效應往往相互拮抗，同時興奮時，佔優勢的神經效應通常會顯現出來。如竇房結，當腎上腺素能神經興奮時，引起心率加快；但膽鹼能神經興奮時則引起心率減慢，是以後者效應為優勢的。故兩類神經興奮時，常表現為心率減慢，作用部位及功能見表1。表1 傳出神經系統的主要受體功能生理指征 腎上腺素受體興奮 膽鹼受體興奮類型 效應 效應心臟 心率收縮力傳導自律性 β1β1β1β1 +++++++++ M受體 +++++++平滑肌 動脈靜脈 α1，α2β1,β2 收縮舒張 無作用無作用氣管支氣管 β2 舒張+ 收縮++胃壁腸壁括約肌 α1α2β2α1α2β2β2α1 舒張+舒張+收縮+ 收縮+++收縮+++舒張+膽囊膽道 β2 舒張+ 收縮+膀胱逼尿肌三角肌與括約肌 β2α1 舒張+收縮++ 收縮+++舒張++瞳孔開大肌瞳孔擴約肌睫狀有肌 α1-β2 收縮(散)++-舒張(遠)+ 無作用收縮(瞳)+++收縮(近)+++腺體 汗腺分泌 α1 +(手心) （交）+++唾液腺分泌 α1β K+和H2O澱粉酶+ K+和H2O+++支氣管腺體 α1β2 減少增加 分泌+++代 謝 肝臟糖代謝骨骼肌糖代謝脂肪代謝 α1β2β2α1β2 β3 糖原分解、異生肝糖原分解+脂肪分解+++ 無作用無作用無作用第四節 ENS藥物的作用形式和分類一、基本作用形式：1、直接作用於受體2、影響遞質合成、轉運、貯存、釋放與失活二、藥物的分類第六章 膽鹼受體激動葯第一節 M膽鹼受體激動葯一、膽鹼酯類乙醯膽鹼ACh為膽鹼能神經遞質。其性質不穩定，極易被體內AChE水解，故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，主要用於動物實驗。【藥理作用與機制】1.心血管系統 （1）血管舒張：靜脈注射小劑量本葯可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，並伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機制是由於激動血管內皮細胞 M3亞型，導致內皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細胞鬆弛。（2）減慢心率：亦稱負性頻率作用。ACh能使竇房結舒張期自動除極延緩、復極化電流增加，從而延長動作電位達閾值的時間，導致心率減慢。（3）減慢房室結和浦肯野纖維傳導：即為負性傳導作用。ACh可延長房室結和浦肯野纖維的不應期，使其傳導減慢。（4）減弱心肌收縮力：即為負性肌力作用。心室的膽鹼能神經支配較少，因此，儘管ACh對心室肌有一定抑制作用，但它對心房收縮的抑制作用大於心室。ACh除了對心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過減弱支配心室的交感神經活動，抑制心室收縮力。這是由於迷走神經末梢與交感神經末梢緊密相鄰，迷走神經末梢所釋放的ACh可激動交感神經末梢突觸前膜M膽鹼受體，抑制交感神經末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。（5）縮短心房不應期：ACh不影響心房肌的傳導速度，但可使心房不應期及動作電位時程縮短（即為迷走神經作用）。2.胃腸道 ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動，並可促進胃腸分泌，產生噁心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。3.泌尿道 ACh可增強泌尿道平滑肌的蠕動和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時舒張膀胱三角區和外括約肌，導致膀胱排空。4.其他 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學感受器。當ACh局部滴眼時，可致瞳孔收縮，調節於近視。此外，ACh尚可作用於自主神經節和骨骼肌的神經肌肉接頭的膽鹼受體，使交感、副交感神經節興奮，肌肉收縮。由於ACh不易進人中樞，故儘管中樞神經系統有膽鹼受體存在，外周給葯很少產生中樞作用。醋甲膽鹼醋甲膽鹼作用時間較長，主要用於口腔粘膜乾燥症，偶用於支氣管高敏性的診斷。卡巴膽鹼卡巴膽鹼不易被膽鹼酯酶水解，作用時間較長。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對它的解毒效果差，故較少全身給葯，目前主要用於局部滴眼以治療青光眼。貝膽鹼貝膽鹼不易被膽鹼酯酶水解。可用於術後腹氣脹、胃張力缺乏症及胃滯留症等的治療。也可用於手術後尿瀦留及口腔粘膜乾燥症的治療。二、生物鹼類毛果芸香鹼毛果芸香鹼（pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果芸香屬植物中提出的生物鹼。【藥理作用與機制】 能直接作用於副交感神經（包括支配汗腺交感神經）節後纖維支配的效應器官的M膽鹼受體，尤其對眼和腺體作用較明顯。1.眼 （1） 縮瞳：本葯可激動瞳孔括約肌的M膽鹼受體，表現為瞳孔縮小。（2）降低限內壓：毛果芸香鹼通過縮瞳作用可使虹膜向中心拉動，虹膜根部變薄，從而使處於虹膜周圍的前房角間隙擴大，房水易於經濾簾進人鞏膜靜脈竇，使眼內壓下降。（3）調節痙攣：毛果芸香鹼激動睫狀肌M受體使環狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放鬆，晶狀體由於本身彈性變凸，屈光度增加，此時只適合於視近物，而難以看清遠物。毛果芸香鹼的這種作用稱為調節痙攣。2.腺體 毛果芸香鹼（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。3.平滑肌 除興奮眼內瞳孔括約肌和睫狀肌外，本葯還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。【臨床應用】1、青光眼 2.虹膜炎 【不良反應］毛果芸香鹼過量可出現M膽鹼受體過度興奮癥狀，可用足量阿托品對抗，並採用對症療法和支持療法。第二節 N膽鹼受體激動葯煙鹼，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經節NN受體和神經肌肉接頭的NM膽鹼受體。由於煙鹼作用廣泛、複雜，故無臨床實用價值，僅具有毒理學意義。第七章 抗膽鹼酯酶葯和膽鹼酯酶復活葯膽鹼酯酶可分為乙醯膽鹼酯酶（AChE）和假性膽鹼酯酶兩類，前類亦稱真性膽鹼酯酶，主要存在於膽鹼能神經末梢突觸間隙，後一類膽鹼酯酶對乙醯膽鹼特異性較低。下面所提及的主要是乙醯膽鹼酯酶（AChE）。AChE通過下列三個步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結合，同時ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵結合，形成ACh與AChE的複合物；②ACh與AChE複合物裂解為膽鹼和乙醯化AChE；③乙醯化AChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復。抗膽鹼酯酶葯與ACh一樣也能與 AChE結合，但結合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑制，從而導致膽鹼能神經末梢釋放的ACh堆積，產生擬膽鹼作用。一、易逆性抗AChE葯【藥理作用與機制】1.眼 本類藥物結膜用藥時可使結膜充血，並可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調節痙攣，使視力調節在近視狀態。由於上述作用可促使眼房水迴流，從而使眼內壓下降。2.胃腸道 不同的抗AChE葯對胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的明可促進胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促進小腸、大腸（尤其是結腸 ）的活動，促進腸內容排出。3.骨骼肌神經肌肉接頭 大多數強效抗AChE葯對骨骼肌主要作用是通過其抑制神經肌肉接頭AChE活性，但亦有一定的直接興奮作用。一般認為抗AChE葯可逆轉由競爭性神經肌肉阻斷劑引起的肌肉鬆弛，但並不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。4.其他 由於許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽鹼能節後纖維支配，故低劑量的抗AChE葯即可增敏神經衝動所致的腺體分泌作用。這類藥物尚可引起細支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。【臨床應用】抗AChE葯主要用於治療重症肌無力、腹氣脹和尿瀦留、青光眼和解救競爭性神經肌肉阻斷葯過量中毒。新斯的明【藥理作用與機制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而發揮完全擬膽鹼作用，即可激動MN膽鹼受體。此外尚能直接激動骨骼肌運動終板上的NM受體。其作用特點為對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強。【體內過程］為季鉸類化合物，其溴化物口服後吸收少而不規則，新斯的明既可被血漿中的AChE水解，亦可在肝臟代謝。不易進人中樞神經系統。【臨床應用】 重症肌無力、腹氣脹及術後尿瀦留、陣發性室上性心動過速、對抗競爭性神經肌肉阻斷葯過量等。【不良反應】 與膽鹼能神經過度興奮癥狀相似，包括進行性流涎、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉。過量時可導致膽鹼能危象，表現為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。還可出現胸悶和喘鳴。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。禁用於機械性腸或泌尿道梗阻病人。吡斯的明吡斯的明的作用類似於新斯的明，起效緩慢，作用時間較長。主要用於治療重症肌無力，亦可用於治療麻痹性腸梗阻和術後尿瀦留。不良反應與新斯的明相似，但M膽鹼受體效應較弱。毒扁豆鹼毒扁豆鹼作用與新斯的明相似，但無直接激動受體作用。其結構為叔胺類化合物，可進入中樞。眼內局部應用時，其作用類似於毛果芸香鹼，但較強而持久，表現為瞳孔縮小，眼內壓下降。吸收後外周作用與新斯的明相似，表現為M、N膽鹼受體激動作用，進人中樞後亦可抑制中樞 AChE活性而產生作用。臨床主要用於治療青光眼。與毛果芸香鹼相比，本葯奏效較快，刺激性亦較強，長期給葯時，患者不易耐受，可先用本葯滴眼數次後，改用毛果芸香鹼維持療效。本葯滴眼後可致睫狀肌收縮而引起調節痙攣，並可出現頭痛。滴眼時應壓迫內眥，以免藥液流人鼻腔後吸收中毒。本葯全身毒性反應較新斯的明嚴重，大劑量給葯時可致呼吸麻痹。依酚氯銨依酚氯銨抗 AChE作用明顯減弱，但對骨骼肌仍有較強作用，本葯顯效較快，但維持時間較短，用藥後可立即改善癥狀，使肌肉收縮力增強，但維持時間很短，5～15分鐘後作用消失，故不宜作為治療用藥。臨床上常用於診斷重症肌無力，尚可用於鑒別在重症肌無力的治療過程中癥狀未被控制是由於抗AChE葯過量或不足。安貝氯銨安貝氯銨作用類似於新斯的明，但較持久，主要用於重症肌無力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加蘭他敏加蘭他敏作用與新斯的明類似，可用於重症肌無力、脊髓灰白質炎後遺症等治療，也可用於治療競爭性神經肌肉阻斷葯過量中毒。地美溴按地美溴銨為一種作用時間較長的易逆性抗膽鹼酯酶葯，主要用於青光眼治療，適用於治療無晶狀體畸形的開角型青光眼及對其他藥物無效的青光眼病人。他克林他克林能易逆性抑制中樞膽鹼酯酶活性，能較長時間滯留在中樞，主要用於阿爾茨海默病的治療。肝毒性為本葯最常見和最重要的副作用。二、難逆性抗AChE葯——有機磷酸酯類（一）中毒機制 有機磷酸酯類作用機製為可與AChE牢固結合，形成難以水解的磷醯化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。若不及時搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時內就「老化」。此時即使用AChE復活葯，也難以恢復酶的活性，必須等待新生的AChE出現，才可水解Ach，此過程可能需要幾周時間。（二）中毒表現 1.急性中毒 2.慢性中毒 (三）中毒防治1.預防 2.急性中毒的治療（1）消除毒物：發現中毒時，應立即把患者移出現場。對由皮膚吸收者，應用溫水和肥皂清洗皮膚。經口中毒者，應首先抽出胃液和毒物，並用微溫的2％碳酸氫鈉溶液或1％鹽水反覆洗胃，直至洗出液中無農藥味，然後給予硫酸鎂導瀉。敵百蟲口服中毒時不用鹼性溶液洗胃，因其在鹼性溶液中可轉化為毒性更強的敵敵畏。眼部染毒，可用2％碳酸氫鈉溶液或 0.9％鹽水沖洗數分鐘。（2）解毒藥物：(1)阿托品：為治療急性有機磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物。能迅速對抗體內ACh的毒蕈鹼樣作用。由於阿托品對中樞的煙鹼受體無明顯作用，故對有機磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀，如驚厥、燥動不安等對抗作用較差。應盡量早期給葯，並根據中毒情況採用較大劑量，直至M膽鹼受體興奮癥狀消失或出現阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化）。對中度或重度中毒病人，必須採用阿托品與AChE復活葯合併應用的治療措施。（2）AChE復活葯：AChE復活葯是一類能使被有機磷酸酯類抑制的AChE恢復活性的藥物。常用藥物有碘解磷定、氯解磷定和雙復磷。碘解磷定碘解磷定（派姆，PAM）進人體內後，與AChE生成磷酸化AChE和解磷定的複合物，後者進一步裂解為磷醯化解磷定，同時AChE遊離出來，恢復其水解ACh的活性。此外，碘解磷定也能與體內遊離有機磷酸酯類直接結合，成為無毒的磷醯化碘解磷定，由尿排出，從而阻止遊離的毒物繼續抑制AChE活性。本葯對不同有機磷酸酯類中毒療效存在差異，如對內吸磷、馬拉硫磷和對硫磷中毒療較好，對敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差，而對樂果中毒則無效。碘解磷定對骨骼肌的作用最為明顯，能迅速控制肌束顫動，對植物神經系統功能的恢較差。對中樞神經系統的中毒癥狀也有一定改善作用。由於碘解磷定不能直接對抗體內積聚的 ACh的作用，故應與阿托品合用。一般治療量時，不良反應少見。劑量過大或靜脈注射速度過快時，可產生輕度乏力、視力模糊、復視、眩暈、頭痛、噁心、嘔吐和心率加快等。由於本葯含碘，可引起口苦、咽痛和對注射部位有刺激性。氯解磷定氯解磷定（PAM-CL）其藥理作用和臨床應用與碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液較穩定，可肌內注射或靜脈注射給葯。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、噁心、嘔吐和視力模糊等。由於其使用方便，不良反應較少，故臨床上較為常用。
第八章 膽鹼受體阻斷葯（Ⅰ）——M膽鹼受體阻斷葯第一節 阿托品和阿托品類生物鹼阿托品【藥理作用與機制】阿托品（atropine）作用機製為競爭性拮抗M膽鹼受體。大劑量時對神經節的N受體也有阻斷作用。1.腺體 阿托品通過M膽鹼受體的阻斷作用抑制腺體的分泌。其對不同腺體的抑制作用強度不同，唾液腺與汗腺對其最敏感。其次為淚腺及呼吸道腺體。較大劑量也減少胃液分泌。阿托品對胰腺液、腸液分泌基本無作用。2.眼 (1)擴瞳：由於阿托品可阻斷虹膜括約肌的M膽鹼受體，故使去甲腎上腺素能神經支配的瞳孔開大肌功能佔優勢，使瞳孔擴大。（2）眼內壓升高：由於瞳孔擴大，使虹膜退向外緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水迴流人鞏膜靜脈竇，造成眼內壓升高。故青光眼患者禁用。（3）調節麻痹：阿托品能使睫狀肌鬆弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，晶狀體變為扁平，其折光度降低，只適合看遠物，而不能將近物清晰地成像於視網膜上。造成看近物模糊不清，即為調節麻痹。3.平滑肌 阿托品對多種內臟平滑肌具鬆弛作用，它可抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，從而緩解胃腸絞痛，尤其對過度活動或痙攣的平滑肌作用更為顯著。阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度；但對膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。阿托品對胃腸括約肌作用常取決於括約肌的機能狀態，如當胃幽門括約肌痙攣時，阿托品具有一定鬆弛作用，但作用常較弱或不恆定。阿托品對子宮平滑肌作用較弱。4.心臟（1）心率：治療量的阿托品（0.4～0.6mg）在部分病人常可見心率短暫性輕度減慢，可能是由於它阻斷了副交感神經節後纖維上的M1膽鹼受體（即為突觸前膜M1受體），從而減弱突觸中ACh對遞質釋放的抑制作用所致。較大劑量阿托品，由於竇房結M2受體被阻斷，解除了迷走神經對心臟抑制作用，可引起心率加快。（2）房室傳導：阿托品可拮抗迷走神經過度興奮所致的房室傳導阻滯和心律失常。5.血管與血壓 治療量阿托品對血管活性與血壓無顯著影響。大劑量的阿托品可引起皮膚血管舒張，出現潮紅、溫熱等癥狀。舒血管作用機制未明，但與其抗M膽鹼作用無關，可能是機體對阿托品引起的體溫升高後的代償性散熱反應，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。6.中樞神經系統 較大劑量（1～2mg）可輕度興奮延腦和大腦，5mg時中樞興奮明顯加強，中毒劑量（10mg以上）可見明顯中樞癥狀。［體內過程］【臨床應用］1.解除平滑肌痙攣 適用於各種內臟絞痛，對胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等療效較好，但對膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮痛葯合用。2.制止腺體分泌 用於全身麻醉前給葯。也可用於嚴重的盜汗及流涎症。3.眼科（1）虹膜睫狀體炎（2）驗光配眼鏡：阿托品具有調節麻痹作用，此時由於晶狀體固定，可準確測定晶狀體的屈光度。但阿托品作用持續時間較長，其調節麻痹作用可維持2～3天，故現已少用。只有兒童驗光時用，因兒童的睫狀肌調節機能較強，須用阿托品發揮其充分的調節麻痹作用。4.緩慢型心律失常 阿托品可用於治療迷走神經過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常。5.抗休克 對暴髮型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性體克患者，可用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環。但對休克伴有高熱或心率過快者，不用阿托品。【不良反應與注意事項】阿托品作用廣泛，臨床上應用其中一種作用時，其他的作用則成為副作用。常見不良反應有口乾、視力模糊、心率加快、瞳孔擴大及皮膚潮紅等。但隨著劑量增大，其不良反應可逐漸加重，甚至出現明顯中樞中毒癥狀。此外，誤服過量的顛茄果、曼陀羅果、洋金花或莨菪根莖等也可出現中毒癥狀。阿托品的最低致死量成人為80～130mg，兒童約為10mg。 阿托品中毒解救主要為對症治療，並可用毒扁豆鹼等解救。【禁忌證］青光眼及前列腺肥大等。東莨菪鹼東莨菪鹼（Scopolamine）在治療劑量時即可引起中樞神經系統抑制，表現為睏倦、遺忘、疲乏、少夢、快動眼睡眠（REM）相縮短等。東莨菪鹼主要用於麻醉前給葯，尚可用於暈動病、帕金森病的治療。我國用於中藥麻醉的主葯洋金花，其主要成分即為東莨菪鹼，因此可用東莨菪鹼來代替洋金花進行中藥麻醉。東莨菪鹼外周作用與阿托品相似，僅在作用強度上略有差異。禁忌證同阿托品。山莨菪鹼山莨菪鹼（anisodamine，654－2）具有與阿托品類似的藥理作用，但其對血管平滑肌和內臟平滑肌的解痙作用選擇性較高。主要用於感染性休克，也可用於內臟絞痛，如胃腸平滑肌痙攣、膽道疼痛等。不良反應和禁忌證與阿托品相似，但毒性較低。二、阿托品的合成代用品（一）合成擴瞳葯後馬托品、托吡卡胺、環噴托酯、尤卡托品等，與阿托品比較，其擴瞳作用維持時間明顯縮短，故適合於一般的眼科檢查。 （二）合成解痙葯1.季銨類解痙葯 溴丙胺太林（普魯本辛）2.叔胺類解痙葯 貝那替秦（胃復康）（三）選擇性M1受體阻斷葯 哌侖西平第九章 膽鹼受體阻斷葯（Ⅱ）——N膽鹼受體阻斷葯第一節 NN受體阻斷葯（神經節阻斷葯）美加明、咪噻吩：過去曾用於高血壓的治療，但因降壓過於劇烈，且不良反應較多，如體位性低血壓、口乾、便秘、視力模糊等，故已少用。第二節 NM受體阻斷葯（骨骼肌鬆弛葯）一、除極化型肌松葯琥珀膽鹼[藥理作用] 激動NM受體，先出現短暫的肌束震顫，很快轉為鬆弛，2min達高峰，4-5min後肌松作用消失。[臨床應用] 1、麻醉輔助用藥 2、氣管內插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時操作。[不良反應] 1、呼吸肌麻痹 不能用新斯的明解救。2、肌束震顫 3、眼內壓升高 4、血鉀升高5、遺傳性假性膽鹼酯酶活性低的特異質病人及有機磷中毒患者對其高度敏感。6、氨基苷類抗生素和多肽類抗生素與其有協同作用。二、非除極化型肌松葯筒箭毒鹼[藥理作用] 阻斷NM受體，使骨骼肌鬆弛，作用維持時間較琥珀膽鹼長。[臨床應用] 麻醉輔助用藥[不良反應] 1、呼吸肌麻痹 可用新斯的明解救。2、重症肌無力患者慎用。3、吸入性麻醉藥如乙醚、氟烷等與之有協同作用。4、具有神經節阻斷和促進HA釋放作用。加拉碘胺泮庫溴銨類：近年較安全的新型肌松葯。第十章 腎上腺素受體激動葯第一節 化學和構效關係第二節 a、β體激動葯腎上腺素【藥理作用與機制】為a、β受體激動葯。l．血管 皮膚、粘膜血管以a受體佔優勢，呈顯著的收縮反應，腎臟血管次之。骨骼肌血管以β2受體為主，呈舒張反應。AD可增加冠狀動脈血流量可能由於心臟舒張期相對延長及心肌代謝產物腺苷增加所致。對腦血管及肺血管作用較弱。2．心臟 AD激動心肌、竇房結和傳導系統的βl受體從而加強心肌收縮力、加速心率和加快傳導，提高心肌的興奮性，心臟搏出量和心排出量都增加，但可提高心肌代謝率和興奮性，易引起心律失常。3．血壓 小劑量和治療量AD使心肌收縮力增強，心率和心排出量增加，皮膚粘膜血管收縮，均可使收縮壓和舒張壓升高。但是，同時舒張骨骼肌血管，可以抵消或超過對皮膚粘膜血管的收縮作用，而使舒張壓不變或下降，脈壓增大，有利於血液對各組織器官的灌注。大劑量AD除強烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌的a1受體興奮佔優勢，尤其是皮膚、粘膜、腎臟和腸系膜血管強烈收縮，使外周阻力顯著增高，收縮壓和舒張壓均升高。4．支氣管平滑肌 AD激動支氣管平滑肌的β2受體，舒張支氣管平滑肌。AD尚能激動支氣管粘膜的a受體，使之收縮，有利於消除哮喘時的粘膜水腫。此外，AD尚可作用於支氣管粘膜層和粘膜下層肥大細胞上的β2受體，抑制抗原引起的肥大細胞釋放組胺和其他過敏性物質。5．代謝 AD可促進肝糖原分解和糖原異生，升高血糖和乳酸。其升高血糖作用是通過激動肝臟的β2和a受體而產生。AD尚促進脂肪分解，使血中遊離脂肪酸增加，這可能是由於甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解為遊離脂肪酸和甘油。一般認為上述作用是通過激動脂肪細胞的β受體而產生。6．中樞神經系統 大劑量時可出現中樞興奮癥狀，如嘔吐、激動、肌強直，甚至驚厥等。 【體內過程】1．吸收 口服無效。肌內注射因骨骼肌血管舒張故作用過於強烈。一般採用皮下注射。2．代謝 外源性和腎上腺髓質分泌的AD進人血液循環後，立即通過攝取和酶的降解失活。滅活AD和NA的酶主要有COMT和MAO。3．排泄 主要經過腎臟排泄。【臨床應用】1．心臟驟停 2．過敏性休克3．支氣管哮喘急性發作及其他速髮型變態反應4．局部應用 與局麻藥合用，鼻粘膜和齒齦止血。【不良反應與注意事項】心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。劑量大或注射過快，可致心律失常或血壓驟升。禁用於器質性心臟病、高血壓、冠狀動脈病變、甲狀腺功能亢進患者。慎用於老年和糖尿病患者。麻黃鹼麻黃鹼（ephedrine）是從中藥草麻黃中提取的生物鹼，現已人工合成。【藥理作用與機制】為a、β在腎上腺素受體激動葯，尚可促進腎上腺素能神經遞質的釋放。與AD比較，本葯的特點是：①性質穩定，可口服；②中樞興奮作用較顯著；③收縮血管、興奮心臟、升高血壓和鬆弛支氣管平滑肌作用都較AD弱而持久；④對代謝的影響很微弱；③連續使用可發生快速耐受性。【臨床應用】1．蛛網膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的輔助用藥以預防低血壓。2．鼻粘膜充血及鼻塞。3．用於防治輕度支氣管哮喘。4．緩解蕁麻疹和血管神經性水腫等過敏反應的皮膚粘膜癥狀。【不良反應與注意事項】當劑量過大或敏感者可引起震顫、焦慮、失眠、心悸和血壓升高等，為了避免失眠，不宜在晚飯後服用。多巴胺【藥理作用與機制】 在外周，本葯除激動DA受體外，也激動a和β受體發揮作用。其作用除與劑量或濃度有關外，還取決於靶器官中各受體亞型的分布和藥物受體選擇性的高低。低劑量時（滴注速度約為每分鐘2μg/kg），主要激動血管的D1受體，而產生血管舒張效應，特別表現在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。DA可增加腎小球濾過率、腎血流量和Na+的排泄，故適用於低心排出量伴腎功能損害性疾病如心源性低血容量休克。劑量略高時（滴注速度約為每分鐘10μg/kg），由於激動心肌β1受體和促進NA釋放，表現為正性肌力作用，但心率加速作用不如異丙腎上腺素顯著。可使收縮壓和脈壓上升，但不影響或略增加舒張壓，總外周阻力常不變。高濃度或更大劑量時則激動a1受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。［體內過程］口服無效；主要靜脈給葯。t1/2約為2分鐘。不易透過血腦屏障。【臨床應用】主要用於抗休克，對於伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適宜，治療時應注意補充血容量及糾正酸中毒。本葯尚可與利尿葯合用治療急性腎功能衰竭。【不良反應與注意事項】偶見噁心、嘔吐。如劑量過大或滴注過快可出現呼吸困難。心動過速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。一旦發生，應減慢滴注速度或停葯，反應可消失。必要時可用酚妥拉明拮抗之。第三節 a受體激動葯一 、a1、a2受體激動葯去甲腎上腺素【藥理作用與機制】為a1、a2受體激動葯，對βl受體激動作用較弱，對β2受體幾無作用。1．血管 激動血管a1受體，使血管，特別是小動脈和小靜脈收縮。以皮膚粘膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管，對腦、肝、腸系膜，甚至骨骼肌血管都有收縮作用。但可使冠狀動脈血流量增加。2．心臟 NA主要激動心臟β1受體，加強心肌收縮力、加速心率和加快傳導，提高心肌的興奮性，但對心臟的興奮效應比AD為弱。在整體，由於血壓升高反射性興奮迷走神經反而使心率減慢。劑量過大、靜脈注射過快時，可引起心律失常，但較AD為少見。3．血壓 NA有較強的升壓作用。人靜脈滴注小劑量（10μg／分鐘）可使外周血管收縮，心臟興奮，收縮壓和舒張壓升高，脈壓略加大。較大劑量時血管強烈收縮，外周阻力明顯增高，使血壓明顯升高且脈壓變小，導致包括腎、肝等組織的血液灌注量減少。4、其他僅在大劑量時才出現血糖升高。其對中樞神經系統的作用也較弱。【體內過程】口服無效。皮下或肌內注射因劇烈的局部血管收縮，吸收很少，故主要由靜脈滴注給葯。 主要被去甲腎上腺素能神經攝取並進一步被肝臟和其它組織的COMT和MAO代謝，經腎臟排泄。 靜正常人24小時尿中兒茶酚胺的代謝產物以VMA為主，約佔兒茶酚胺代謝物總量的90％。【臨床應用】 僅限於早期神經源性休克以及嗜鉻細胞瘤切除後或藥物中毒時的低血壓。本葯稀釋口服，可使食道和胃內血管收縮產生局部止血作用。【不良反應與注意事項】 靜脈滴注時間過長，濃度過高或藥液漏出血管外，可引起局部缺血壞死。如劑量過大或滴注時間過長可使腎臟血管劇烈收縮，引起少尿、無尿和腎實質損傷，本葯禁用於高血壓、動脈硬化症、器質性心臟病、無尿患者以及孕婦。間羥胺問羥胺（阿拉明）為 a1、a2腎上腺素受體激動葯。既有直接對腎上腺素受體的激動作用，也有通過釋放NA而發揮的間接作用。主要作用是收縮血管、升高血壓，升壓作用比NA弱、緩慢而持久。臨床用於早期休克或其它低血壓狀態。二、a1受體激動葯去氧腎上腺素去氧腎上腺素（苯腎上腺素；新福林）為a1受體激動葯，可用於陣發性室上性心動過速。本葯尚能激動瞳孔開大肌的a1受體，使之收縮，產生擴瞳作用，主要在眼底檢查時用作快速短效的擴瞳葯。甲氧明甲氧明為a1受體激動葯，可用於腰麻或全身麻醉等狀態下的低血壓。也可用於其它方法治療無效的陣發性室上性心動過速。第四節 β受體激動葯一、β1、β2受體激動葯異丙腎上腺素【藥理作用與機制】β受體激動葯對β1、β2受體的選擇性很低，對a受體幾無作用。1．心臟 具有典型的β1受體激動作用，表現為正性肌力作用、正性縮率作用和傳導加速等，可使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。與AD比較，異丙腎上腺素加速心率和加速傳導的作用較強，對心臟正位起搏點有顯著興奮作用，也較少引起心律失常，如心室纖顫。2．血管和血壓 可激動β2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱，對冠狀動脈也有舒張作用。由於心臟興奮和血管舒張，故收縮壓升高或不變而舒張壓略下降，脈壓增大。3．平滑肌 除血管平滑肌外，本葯也激動其他平滑肌的β2受體，特別對處於緊張狀態的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。其對支氣管平滑肌的舒張作用比AD強。4．其他 具有抑制組胺及其他炎症介質釋放的作用。升血糖作用較AD弱，在治療量時，中樞興奮作用不明顯，過量時引起嘔吐、激動、不安等。【臨床應用】1．心搏驟停 2．房室傳導阻滯 3．休克 目前臨床已少用。4．支氣管哮喘急性發作。【不良反應與注意事項】常見不良反應有心悸、頭痛、皮膚潮紅等，過量可致心律失常甚至室顫。禁用於心絞痛、心肌梗死、甲狀腺功能亢進及嗜鉻細胞瘤患者。二、β1受體激動葯多巴酚丁胺與異丙腎上腺素比較，本葯的正性肌力作用比正性頻率作用顯著。主要用於治療心肌梗死並發心力衰竭。三、β2受體激動葯本類藥物選擇性地激動β2受體，使支氣管、子宮和骨骼肌、血管平滑肌鬆弛，對心臟β1受體作用較弱。與異丙腎上腺素比較，本類藥物具有強大的解除支氣管平滑肌痙攣作用，而無明顯的心臟興奮作用。常用的藥物有：沙丁胺醇、特布他林、克侖特羅、奧西那林、沙美特羅等，臨床主要用於治療支氣管哮喘。 第十一章 腎上腺素受體阻斷葯第一節 a受體阻斷葯一、al、a2受體阻斷葯酚妥拉明本葯為短效a受體阻斷葯，能使血管擴張，肺動脈壓和外周血管阻力降低，血壓下降。血管舒張作用是由於其能直接舒張血管平滑肌及大劑量時阻斷a受體所致。由於血管舒張、血壓下降而反射性興奮心臟，加上本葯可阻斷去甲腎上腺素能神經末梢突觸前膜a2受體，促進NA釋放，致使心肌收縮力增強、心率加快及心排出量增加，有時可致心律失常。亦可翻轉AD的升壓作用。本葯也能阻斷5－HT受體。促進肥大細胞釋放組胺，還具有阻斷鉀通道及擬膽鹼作用，興奮胃腸道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗。【臨床應用】1．外周血管痙攣性疾病 2．靜脈滴注NA外漏 3．休克 4．急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭 5．嗜鉻細胞瘤 【不良反應與注意事項】大劑量酚妥拉明可引起體位性低血壓，注射給葯可產生心動過速、心律失常和誘發或加劇心絞痛。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用。妥拉唑林妥拉唑林（tolazoline）為短效a受體阻斷葯，作用、應用、不良反應與酚妥拉明相似，酚苄明酚苄明是長效的a受體阻斷葯，具有起效慢、作用強和作用持久的特點。可阻斷a1和a2受體，擴張血管，降低外周血管阻力，明顯地降低血壓，尚有較弱的抗5－HT和抗組胺作用。臨床主要用於治療外周血管痙攣性疾病，亦可用於嗜鉻細胞瘤和休克的治療。主要不良反應是體位性低血壓。常見心動過速、鼻塞、口乾、噁心、嘔吐等。三、a1受體阻斷葯a1受體阻斷葯對動脈和靜脈上的a1受體有較高的選擇性阻斷作用，在擴張血管、降低外周阻力、血壓降低的同時，加快心率的作用較弱。 臨床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等，主要用於高血壓病和頑固性心功能不全的治療。四、a2受體阻斷葯育亨賓（yohimbine）為選擇性a2受體阻斷葯。育亨賓主要用作實驗研究中的工具葯，並可用於治療男性性功能障礙及糖尿病患者的神經病變。第二節 β受體阻斷葯［藥理作用與機制］1．β受體阻斷作用（1）心臟：阻斷心臟β受體，使心率減慢，心排出量和心收縮力降低，血壓稍有下降。（2）血管與血壓：短期應用β受體阻斷葯，由於血管β2受體的阻斷和代償性交感反射，各器官血管除腦血管外，肝、腎、骨骼肌以及冠狀血管的血流量都有不同程度的下降；但有報道認為，長期應用總外周阻力可恢復至原來水平。 β受體阻斷葯對正常人血壓影響不明顯，而對高血壓患者具有降壓作用，本類藥物用於治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機制複雜，可能涉及藥物對多系統β受體阻斷的結果。（3）支氣管：β受體阻斷葯使支氣管平滑肌收縮而增加呼吸道阻力。但這種作用較弱，對正常人影響較小；但在支氣管哮喘患者，有時可誘發或加重哮喘的急性發作，。（4）代謝：對代謝的影響包括：①糖代謝：普萘洛爾不影響正常人的血糖水平，也不影響胰島素的降低血糖作用，但能延緩用胰島素後血糖水平的恢復，這可能由於其拮抗了低血糖促進兒茶酚胺釋放所致的糖原分解。須注意用胰島素的糖尿病病人加用β受體阻斷葯時，其β受體阻斷作用往往會掩蓋低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時發現。②脂肪代謝：β受體阻斷葯可減少遊離脂肪酸自脂肪組織的釋放。（5）腎素：β1受體阻斷葯能減少交感神經興奮所致腎素的釋放，其作用部位可能在腎小球球旁細胞的β受體上（在人為β1受體）。2．膜穩定作用 3．內在擬交感活性 有些β受體阻斷葯在與β受體結合時，會產生一定程度的β受體激動效應，即ISA。具有ISA的β受體阻斷葯的特點有：對心臟抑制作用和對支氣管平滑肌收縮作用較弱；增加藥物劑量或體內兒茶酚胺處於低水平狀態時，可產生心率加快和心排出量增加等作用。【體內過程】1．吸收 脂溶性高的藥物如普萘洛爾、美托洛爾等口服易吸收，但首過消除明顯，生物利用度低；而水溶性高的藥物如阿替洛爾，口服吸收差，但首過消除較低，生物利用度較高。由於肝臟代謝功能的個體差異較大，故首過消除大的藥物其血漿濃度的個體差異也較大。2．分布 3．消除 脂溶性高的β受體阻斷葯主要在肝臟代謝，脂溶性低的β受體阻斷葯如阿替洛爾和納多洛爾主要以原形從腎臟排泄。【臨床應用］1．心律失常 2．高血壓病3．心絞痛、心肌梗死4．慢性心功能不全 5．其他 噻嗎洛爾減少房水形成，降低眼內壓，用於治療原發性開角型青光眼。另外，普萘洛爾治療甲狀腺功能亢進、偏頭痛和酒精中毒等有一定療效。【不良反應與注意事項】常見不良反應有噁心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道癥狀，偶見過敏性皮疹和血小板減少等，應用不當，可引起下列較嚴重的不良反應。1．誘發或加重支氣管哮喘 2．抑制心臟功能 3．外周血管收縮和痙攣 4．反跳現象 第十四章 鎮靜催眠葯概述一、 定義與分類能夠引起鎮靜和近似生理睡眠的藥物，稱為鎮靜催眠葯（sedative-hypnotics）。小劑量產生鎮靜作用，較大劑量可產生催眠作用。按化學結構分為三類1、 苯二氮?類：如地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）2、 巴比妥類：如苯巴比妥、戊巴比妥3、 其他類：如水合氯醛、甲丙氨酯二、 共同藥理作用特點1、 劑量不同，藥理作用不同鎮靜催眠葯從小劑量開始逐漸增大劑量，對中樞的抑制作用逐漸加深，依次可產生鎮靜、催眠、抗驚厥、麻醉、甚至昏迷、死亡。苯二氮?類大劑量也不產生麻醉，且安全範圍較大。2、 反覆用藥易產生耐受性和依賴性目前常用鎮靜催眠葯為苯二氮?類，由於其有較好的抗焦慮和鎮靜催眠作用，安全範圍大，目前幾乎已完全取代了巴比妥類等傳統鎮靜催眠葯。第一節 苯二氮?類(benzodiazepines)一、分類1、 長效類（t1/2≥20h）：地西泮（diazepam）、氟西泮（flurazepam）等2、 中效類（t1/2：6-20h）：奧沙西泮（oxazepam,去甲羥基安定）、氯氮?（chlordiazepoxide,利眠寧）等3、 短效類（t1/2<6h）：三唑侖（triazolam,甲基三唑氯安定）等二、體內過程1、吸收：口服吸收良好，不同藥物之間吸收速率存在差異。2、分布：血漿蛋白結合率高，腦組織中濃度較高，可蓄積於脂肪組織和肌組織中。3、代謝：主要在肝葯酶作用下進行生物轉化，多數藥物代謝產物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長。4、排泄：與葡糖醛酸結合失活，經腎排出。也可通過胎盤屏障，並隨乳汁分泌三、 作用與用途1．抗焦慮作用小於鎮靜劑量即可，是治療焦慮症的常用藥，可能是藥物選擇性作用於邊緣系統的結果。持續性焦慮狀態，可選用長效類藥物；間斷性嚴重焦慮患者，可選用中、短效類藥物。2．鎮靜催眠作用（1） 縮短睡眠誘導時間，延長睡眠持續時間。（2） 對快相睡眠影響小，反跳較輕，對慢相睡眠延長，但無明顯不良後果。（3） 安全性高。對入睡困難者，選用起效快的短效類藥物較好；對維持睡眠困難及早醒者，選用長效類較好。此外，應注意對因治療。鎮靜作用快，可致短暫性記憶喪失。常用於用於手術麻醉前給葯，心臟電擊復律或內窺鏡檢查前給葯等，多用地西泮靜脈注射。3．抗驚厥作用所有本類藥物都有抗驚厥作用，臨床用於治療破傷風、子癇、小兒高熱、藥物中毒引起的驚厥。地西泮是治療癲癇持續狀態的首選葯。4．中樞性肌松作用對中樞神經病變和局部病變引起的肌張力增高、肌肉痙攣可起到肌肉鬆弛作用。四、 作用機制苯二氮?類（BZ）作用機理為增強GABA能神經的傳遞功能和突觸抑制效應，還能增強GABA與GABAA受體的結合。 GABA受體-BZ受體-CL—通道是一個大分子複合體。BZ類與腦內BZ受體結合，促進了GABA與GABAA受體的結合，使CL—通道開放頻率增加，CL—內流增多，細胞膜超級化，使GABA能神經的抑制功能增強。 五、 不良反應治療量：可出現頭暈嗜睡乏力等副作用過量：共濟失調、語言不清、昏迷、呼吸抑制等長期用或濫用：耐受性、依賴性與其他中樞抑製藥合用增強毒性。六、 特異解毒藥氟馬西尼為中樞性苯二氮?類受體拮抗劑，苯二氮?類急性中毒時iv搶救用藥，也可用於逆轉苯二氮?類的中樞鎮靜作用（如麻醉後的蘇醒）。第二節 巴比妥類(barbiturates)一、分類長效類：如苯巴比妥（phenobarbital）等，中效類：如異戊巴比妥（amobarbital）等，短效類：如司可巴比妥（secobarbital）等，超短效類：如硫噴妥（thiopental）等。二、體內過程特點1、 脂溶性高低與藥物起效快慢、作用維持時間長短的關係2、 苯巴比妥類多是肝葯酶誘導劑三、作用與用途巴比妥類對中樞起抑制作用。隨劑量由小到大，相繼出現鎮靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用，過量中毒可致死。機制：主要是增強GABA介導的CL—內流（通過延長CL—通道開放時間而增加CL—內流，引起超級化）；較高濃度時，抑制Ca2+依賴性動作電位, 抑制Ca2+依賴性遞質釋放，且可呈現擬GABA作用。1、 較少用於鎮靜催眠因其安全性小於苯二氮?類，較易發生依賴性。2、 苯巴比妥、戊巴比妥可用於控制癲癇持續狀態3、 硫噴妥可用於小手術等的靜脈麻醉四、不良反應1、 催眠劑量：後遺效應、過敏反應2、 中度量：輕度抑制呼吸中樞3、 久用可產生習慣性、依賴性 突然停葯易發生「反跳」現象，成癮後停葯，戒斷癥狀明顯。較苯二氮?類易引起依賴性等。4、 過量：急性中毒第三節 其他鎮靜催眠藥水合氯醛(chloral hydrate)具有鎮靜、催眠、抗驚厥作用。不縮短快動眼睡眠時間，反跳輕；局部刺激性大，安全範圍小。久服也可引起耐受性、依賴性和成癮性。甲丙氨酯(meprobamate)、格魯米特(glutethimide)和甲喹酮（methaqualone）也都有鎮靜催眠作用，久服都可成癮。第十五章 抗癲癇葯和抗驚厥葯一、癲癇的定義及分類癲癇是一類慢性、反覆性、突然發作性大腦功能失調，其特徵為腦神經元突發性異常高頻率放電並向周圍擴散。由於異常放電神經元所在部位（病灶）和擴散範圍不同，臨床表現為不同的運動、感覺、意識、行為和植物神經功能紊亂的癥狀，由此可將常見癲癇分為以下幾類：1、 全身性發作 主要包括小發作（失神發作，以短暫意識喪失為特點）、大發作（強直—陣攣發作：以全身骨骼肌強直—陣攣性抽搐為特點），還有肌陣攣性發作等。2、 部分性發作 主要包括單純部分性發作（局限性發作）、複雜部分性發作（精神運動性發作）等。癲癇發作無間歇期稱為癲癇持續狀態。二、抗癲癇葯的作用方式及作用機製作用方式：1、直接抑制病灶神經元過度放電；2、作用於病灶周圍正常神經組織，以遏制異常放電的擴散。作用機制：1、加強腦內GABA介導的抑制作用；2、干擾Na+、Ca2+、K+等陽離子通道。三、常用抗癲癇葯（一） 苯妥英鈉(phenytoin sodium)[作用機制]1、 膜穩定作用：治療濃度抑制Na+、Ca2+內流；較大濃度抑制K+外流使用依賴性：對高頻異常放電的神經元的Na+、Ca2+通道阻滯作用明顯，而對正常的低頻放電並無明顯影響。2、 高濃度間接增強腦內GABA介導的抑制作用。[作用與用途]1、 抗癲癇 大發作：療效最好，可作為首選葯；部分性發作：次之，可作為首選葯；小發作：禁用。2、 治療中樞疼痛綜合征：使疼痛減輕、發作次數減少甚至消失。3、 抗心律失常 見第二十二章[不良反應]1、 局部刺激反應 胃腸道反應、局部給葯時反應2、 神經系統反應 血葯濃度≥20μg/ml時可引起毒性反應，包括眩暈、共濟失調、眼球震顫、復視等。50μg/ml以上出現嚴重昏睡甚至昏迷。3、 過敏反應 如皮疹，還可見粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。偶見肝損害。4、 慢性毒性反應 （1）齒齦增生；（2）巨幼紅細胞性貧血；（3）低血鈣症5、 其他（二） 巴比妥類苯巴比妥[機理] 1、增強GABA介導的抑制作用或擬GABA作用2、膜穩定作用[應用]1、可用於除失神發作以外的各型癲癇 2、iv可控制癲癇持續狀態。撲米酮(primidone)體內代謝生成苯巴比妥和苯乙基丙二醯胺，原型及代謝物三者都有抗癲癇作用。對大發作和部分性發作優於苯巴比妥，對小發作無效。（三） 乙琥胺(ethosuximide)治療小發作的首選葯，對其他癲癇無效。副作用較少。（四）苯二氮?類地西泮 治療癲癇持續狀態的首選葯氟硝西泮 各型癲癇均有效，尤以對小發作、肌陣攣性發作和不典型小發作為佳硝西泮 主要用於肌陣攣性發作、不典型小發作和嬰兒癲癇（五）丙戊酸鈉(sodium valproate)廣譜抗癲癇葯（對小發作療效優於氟硝西泮、乙琥胺，但有肝毒性，不作首選）。機制：抑制電壓敏感性Na+通道；增強GABA介導的抑制作用。（六）卡馬西平(carbamazepine)又名醯胺咪嗪[作用機制] 似苯妥英鈉。[作用與用途]1、 除小發作外，其他發作均有較好療效；2、 大發作和部分性發作的首選葯之一；3、 對三叉神經痛和舌咽神經痛療效優於苯妥英鈉；4、 可用於抗躁狂症。[不良反應]1、 用藥早期的不良反應多不嚴重，一周左右逐漸消退；2、 少見而嚴重的不良反應：骨髓抑制、肝損害、心血管虛脫。（七）加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)主要用於部分性發作（尤其是難治性癲癇）的輔助治療藥物。四、抗癲癇藥用葯原則1、 對症選葯：針對單純類型癲癇常選用一種有效藥物即可。2、 劑量漸增：由於個體差異大，用藥量需從小劑量開始，以控制癥狀制止發作又不產生嚴重副作用為度，然後維持治療。3、 先加後撤：在治療過程中，不宜隨意更換藥物，必須換用它葯時，應在原葯的基礎上加用新葯，待發揮療效後，漸撤原葯。4、 久用慢停：癲癇需長期用藥，待癥狀完全控制後至少維持2~3年，並在最後一年內逐漸減量停葯，否則會導致複發。第二節 抗驚厥葯常用抗驚厥葯有巴比妥類、地西泮和水合氯醛等。硫酸鎂(magnesium sulfate)注射給葯有抑制中樞、鬆弛骨骼肌和降壓作用，可用於各種原因所致的（尤其對子癇療效好）驚厥機制：Mg2+與Ca2+性質相似，競爭拮抗Ca2+的作用，抑制神經化學傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉鬆弛。同時，也作用於中樞神經系統，引起感覺和意識消失。第十六章 抗帕金森病葯帕金森病(Parkinson disease)是神經系統常見的慢性進行性疾病，典型的癥狀為運動徐緩、肌強直、震顫和共濟失調。現認為帕金森病是因黑質有病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內多巴胺含量降低，黑質—紋狀體通路多巴胺能神經功能（起抑制作用）減弱，而膽鹼能神經功能（起興奮作用）相對佔優勢，從而產生帕金森病的肌張力增高癥狀。第一節 擬多巴胺類葯一、 左旋多巴（levodopa,L-dopa）[體內過程]口服後，大部分左旋多巴在外周肝、心、腎等處脫羧生成多巴胺，多巴胺不易通過血腦屏障，在外周引起不良反應；實際進入中樞神經系統的左旋多巴僅為用藥量的1%左右，在腦內轉變為多巴胺發揮治療作用。[作用與用途]1、 抗帕金森病特點：（1）起效慢但療效持久，且隨用藥時間延長而遞增；（2）輕症、年輕患者療效好但老年、嚴重患者效果差；（3）肌肉強直、運動困難改善好但對肌肉震顫效果差；（4）多種原因引起的帕金森綜合症有效，但對抗精神病葯（阻斷中樞多巴胺受體）引起的無效；（5）緩解癥狀但不能阻止病情發展。2．治療肝昏迷：L-多巴在腦內轉變成NA，恢復正常的神經活動。[不良反應]1、 胃腸道反應：初期噁心、嘔吐、食慾減退；長期偶見潰瘍、出血和穿孔。2、 心血管反應：體位性低血壓、心律失常。3、 精神障礙：可能與多巴胺作用於大腦邊緣葉有關。4、 運動障礙：不自主的異常運動，可有「開—關現象」。二、 卡比多巴（carbidopa）不易通過血腦屏障，抑制外周多巴脫羧酶的活性。是左旋多巴的重要輔助葯，合用提高左旋多巴的療效，減輕其外周的副作用；單用基本無藥理作用。三、 司來吉蘭（selegiline）選擇性單胺氧化酶B型抑製劑。可在腦內使多巴胺代謝降低而使紋狀體多巴胺增多，為帕金森病輔助治療葯。四、 金剛烷胺（amantadine）[作用特點]1、療效不及左旋多巴，但優於膽鹼受體阻斷葯；2、見效快，持續短，數天可達最大療效； 3、與左旋多巴合用有協同作用。[機制]促使紋狀體內殘存的完整多巴胺能神經元釋放多巴胺；並能抑制多巴胺的再攝取；且有直接激動多巴胺受體的作用及較弱的抗膽鹼作用。五、 溴隱亭（bromocriptine）及培高利特（pergolide）溴隱亭是多巴胺受體激動劑。口服易吸收，可通過血腦屏障。小劑量主要激動結節漏斗部的多巴胺受體，用於產後停乳和催乳素分泌過多症；大劑量主要激動黑質—紋狀體通路的多巴胺受體，用於治療帕金森病。培高利特可激動多巴胺受體，作用與用途相似於溴隱亭。第二節 膽鹼受體阻斷葯膽鹼受體阻斷葯可阻斷中樞膽鹼受體，減弱紋狀體中乙醯膽鹼的作用。適用於：1、 輕症患者；2、 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；3、 合用左旋多巴，可使50%患者癥狀進一步改善；4、 對抗精神病藥引起的帕金森氏綜合症有效。苯海索（trihexyphenidyl）又稱安坦（artane）。[作用]抗震顫療效好，但改善強直及運動遲緩較差，對某些繼發性癥狀如過度流涎有改善作用。[不良反應]外周抗膽鹼作用引起口乾、散瞳、尿瀦留、便秘等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。丙環定（procyclidine）又稱開馬君，其藥理作用及應用與苯海索相似。--------------------------------------------------------------------------------輕輕的飛，輕輕的舞，來到屬於我的天堂~！[樓 主] | Posted:2004 06 19 10:20 PM| 百浪多息 級別: 檢索菜鳥 威望: +2發貼: 743財富: 908註冊時間:
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