二磷酸鹽預防和治療骨質疏鬆

美國每年約有1千萬人骨質疏鬆，約200萬人罹患骨質疏鬆性骨折，1996-2006這一時期，隨著二磷酸鹽在的廣泛應用，美國髖部骨折的發病率明顯下降。本文通過分析臨床文獻，著重討論二磷酸鹽預防和治療骨質疏鬆的機理，效益和風險，以及臨床二磷酸鹽的使用管理，如何檢測以及藥物使用時間等。

二磷酸鹽的作用機理：

二磷酸鹽包括藥物口服和靜脈兩種，吸收後會附著於骨組織，阻止破骨細胞。藥物與骨的親和力唑來膦酸＞阿侖膦酸鈉＞伊班膦酸鹽＞利塞膦酸鹽，且藥物停葯後數年後仍有效。5mg唑來膦酸靜脈給葯後藥效可維持5年，日常口服二磷酸鹽藥物最短可抑制破骨細胞3月以上。開始治療後大約3-6月骨吸收與重建達到平衡後，最終結果會保留和增加骨量，6月後達到會降低骨折風險目的。目前沒有不同二磷酸鹽作用的比較研究，但Meta分析證實二磷酸鹽臨床效果確實。

二磷酸鹽的副作用：

1.胃腸道副作用：

包括食管刺激、吞咽困難和胃灼痛，阿侖膦酸鈉會導致胃腸道上部癥狀的輕度增加，建議服用阿侖膦酸鈉同時大量飲食，並保持直立，對於既往有胃腸道疾病病史及不能站立患者，建議不要使用口服二磷酸鹽。

2.急性期反應：

經靜脈使用二磷酸鹽類藥物後常出現一過性的輕度到中度炎性反應，包括發熱、肌痛、關節痛、頭痛。

3.低鈣血症：

二磷酸鹽通過抑制破骨細胞達到治療骨質疏鬆的目的，這會輕度影響血鈣水平。唑來膦酸會增加患者罹患低鈣血症的風險，但85%的患者不需要額外的補鈣治療，患有維生素D缺乏症的患者罹患低鈣血症的風險會明顯升高，因此使用前需檢測血清鈣及維生素D水平。

4.腎毒性：

為避免藥物對腎臟損傷，利塞膦酸和伊班膦酸禁用於肌酐清除率低於30ml/分/1.73m2患者，唑來膦酸和阿侖膦酸禁用於肌酐清除率低於35ml/分/1.73m2患者。口服二磷酸鹽類藥物無腎臟毒性反應發生。

5.下頜骨壞死：

為使用二磷酸鹽的罕見併發症，大部分病人為癌症患者為預防癌症骨轉移而使用大劑量二磷酸鹽所致。口腔頜面外科手術和拔牙被認為是主要的危險因素，專家推薦使用口服二磷酸鹽藥物之前將口腔狀態調整至最佳，口腔手術前後不適用二磷酸鹽。

6.股骨非典型骨折：

股骨非典型骨折示是指位於轉子下和幹部之間的骨折，特徵為骨折部位特殊、輕微或無明顯外傷、橫行或短斜性骨折、無骨折端碎塊、內側壁完全骨折。非典型股骨骨折可能與長期使用二磷酸鹽有關。

7.抑制骨的形成和再吸收：

對骨形成的過度抑制是一個理論上存在但未被證實的假設。研究表明使用二磷酸鹽造成的長期的骨形成和吸收抑制對於骨骼系統有不良的影響，骨骼微損傷累及使得骨骼變得易脆。

8.房顫:

臨床使用二磷酸鹽的患者確實有更高發生房顫的風險。但FDA並未發現使用二磷酸鹽和發生房顫有明確的聯繫。

9.眼眶炎性綜合症:

儘管這個並未為大多數人所知，但是二磷酸鹽與葡萄膜炎、結膜炎、表層鞏膜炎及鞏膜炎均有聯繫，這可能是急性期反應的一部分。

10.肌肉骨骼問題

臨床曾有使用二磷酸鹽產生肌肉骨骼的劇烈疼痛的報道，但是並沒有更進一步的數據證實這一報道。

治療前的評估:

開始治療前，應通過完整的病史和體格檢查對病人進行評估。一些代謝性骨病，例如：甲狀旁腺機能亢進、骨軟化和慢性腎性骨病可能與骨密度較低相關。在這些病例中，僅僅根據骨密度診斷骨質疏鬆並用二磷酸鹽進行治療可能是無效的、有害的。

開始服用二磷酸鹽之前評估病人情況以及糾正低鈣血症和維生素D缺乏是很有必要的。血肌酐也需要被檢測來評估腎損傷。最後，為了防止下頜骨壞死，詢問病人近期是否進行牙科有創操作並確保最佳的口腔健康狀態。

是否開始治療:

隨機試驗表明二磷酸鹽可以防止入選患者骨質疏鬆性骨折。數據顯示了二磷酸鹽僅僅對原有脊椎或髖部骨折以及髖部骨密度T分數小於等於-2.5的患者有利。

骨折風險評估工具在臨床實踐中被廣泛應用於計算患者髖部和重要骨質疏鬆性骨折的十年發生率。但是，其具有一定局限性，該工具不針對年齡低於50的患者，而且對於曾經有骨質疏鬆治療史的患者也未經過驗證是否適用。

其他骨質疏鬆的患者也可以從二磷酸鹽中獲益，但是他們合併的其他複雜的身體條件並不完全適用，包括絕經前婦女、器官移植者以及患有廢用性骨折的患者。對於這些人骨質疏鬆患者，證據支持使用二磷酸鹽來改善骨密度，而不是一味減少骨折風險。

怎樣去開始:

口服二磷酸鹽

阿侖膦酸鈉是經FDA批准的用於預防和治療絕經後婦女骨質疏鬆、男性骨質疏鬆以及糖皮質激素應用所導致的骨質疏鬆。對於既往有脊椎骨折或者髖部骨折的病人，使用超過3年阿侖膦酸鈉可以減少臨床上脊椎骨折的年發生率以及髖部骨折年發生率。

靜脈注射用二磷酸鹽

對於不能耐受口服二磷酸鹽以及難以依從服藥要求的患者，靜脈用二磷酸鹽可以替代口服用藥。注射用唑來膦酸被批准用於絕經後婦女骨質疏鬆的預防和治療、男性骨質疏鬆的治療、以及使用糖皮質激素至少12月預期可能導致的骨質疏鬆的預防和治療。

像其他慢性無癥狀性疾病，藥物治療的依從性是一個難題。二磷酸鹽依從性差可能限制對存在骨折風險婦女治療的效果。研究顯示，依從性差的患者發生骨折的風險增加。患者依從性差的原因主要包括經濟困難、害怕藥物不良反應、擔心藥物治療效果以及個人權衡治療需要的缺乏。最近的一項研究發現給藥方案的簡化、決策輔助工具、電子處方以及患者的教育可以幫助提高患者對骨質疏鬆藥物的依從性。

監測:

骨密度

指南推薦二磷酸鹽治療的患者2年後應該進行臨床以及骨密度的再次評估。身高減低、新發背部疼痛及治療期間姿勢改變的患者應該行脊椎成像檢查。

骨轉換標誌物

研究表明當評估二磷酸鹽效果及依從性時應監測骨轉換標誌物，但是數據不支持。開始治療3-6個月時，骨轉換標誌物可以預測骨密度的反應。骨轉換標誌物的減少和單獨的骨密度改變可以代表治療反應。但是骨轉換標誌物基線以及實驗室標誌物的準確性和精確度差異較大。由於缺乏證據，常規測量骨轉換標誌物是不推薦的。

發生骨折：

面對有限的證據，專家們最近對於治療失敗提出了標準，包括治療期間發生2次及兩次以上的骨折、骨再建標記物的連續測定沒有被抗再吸收治療抑制以及骨密度持續下降。如果骨密度的減少真實反映了治療失敗，那麼臨床醫生可能考慮換用不同的葯。

何時停止治療:

骨質疏鬆是一種慢性疾病，目前臨床並無足夠證據去決定應該停止或是繼續治療骨質疏鬆。開始骨質疏鬆治療後權衡臨床收益與風險的相關證據包括以下內容:

①年齡增長後的一系列改變（如肌容量減少，社交活動的減少，行為的改變等）；

②潛在疾病的病理變化，如體重、糖皮質激素應用等相關危險因素；

③繼續治療對骨折風險程度的影響；

④治療的副作用。

停葯最主要的問題在於哪些病人會增加不可接受的骨折風險，目前臨床對於使用二磷酸鹽治療3-5年的病人，是否間歇停用二磷酸鹽證據有限，臨床應依據患者骨密度、骨轉化因子及骨折風險因素具體評估，個體化決策。

結　論:

二磷酸鹽可有效降低骨質疏鬆患者骨折風險，是臨床目前應用最廣泛的抗骨折疏鬆藥物，雖然二磷酸鹽有非典型股骨骨折、下頜骨壞死等罕見的嚴重併發症，但相對患者骨質疏鬆性骨折的風險，使用二磷酸鹽收益大於風險。目前沒有臨床證據證明某種二磷酸鹽優於另一種同類藥物。臨床對於骨質疏鬆患者開始二磷酸鹽治療後的檢測指標效用證據有限，同樣，臨床對於二磷酸鹽藥物使用時間、藥物間歇期等證據有限，建議根據患者股骨頸骨密度等指標個體化決策。