乳腺癌骨轉移風險因素分析

骨轉移是乳腺癌常見的遠處轉移，發生率達49～60%，極大地影響乳腺癌患者的生存質量和預後。明確乳腺癌骨轉移的危險因素，為指導臨床針對性預防和治療具有重要意義。單發骨轉移的患者較多發骨轉移患者有更好的預後，而且骨轉移可引起乳腺癌患者的高鈣血症，危及生命、或是病理性骨折、脊髓壓迫和頑固性疼痛等，給患者造成相當大的痛苦並直接影響患者的生活質量(Quality of Life，QoL)。所以依照誘發骨轉移的危險因素對腫瘤患者進行分層是非常重要的，這些因素主要包括個體因素、臨床病理因素、基因因素、代謝因子等。其中的大部分影響因素與乳腺癌骨轉移相互矛盾或是非決定性的，且未經過臨床驗證。不過，腫瘤固有分型作為骨轉移的危險因素已經被廣泛接受，乳腺腔內癌也會增加乳腺癌骨病的發病風險。其他的因素如基因分型、特異性的細胞因子（如骨唾液蛋白和骨形態生成蛋白-7）和細胞外基質成分（如骨鉸鏈區的C端肽）表達水平均可影響乳腺癌骨轉移的發生。充分理解與乳腺癌骨病相關危險因子對於靶向藥物的使用時機及在未來的臨床試驗中篩選合適的病人是至關重要的。

乳腺癌骨轉移相關危險因素

1.個體因素和臨床病理因素

對與乳腺癌骨轉移相關的風險因素，文獻報道結果不一，尚存在爭議。Irawan等的研究發現乳腺癌骨轉移僅與組織病理類型有關，而與ER、PR、Her-2表達狀況無關。而Bozcuk等回顧性研究發現，乳腺癌骨轉移與腫塊大小、分級、腋轉移淋巴結數、C-erbB-2表達情況有關，並影響患者預後。Wei等發現雌激素受體陽性、孕激素受體陰性的乳腺癌患者更易出現骨轉移。國內吳凱南等研究顯示，骨轉移的發生與臨床分期高、病理分型差、腋淋巴結轉移多及隨訪時間長呈正相關。

年齡

分析年齡對骨轉移影響時，得到的結果是自相矛盾的。一些研究表明出現單發骨轉移患者的年齡往往大於多發骨轉移患者的年齡。但是由於研究者使用的不同，有的使用患者被診斷出癌症的年齡有的使用發現癌症已經轉移的年齡，造成年齡對乳腺癌骨轉移的影響模稜兩可。在德國的一項多中心、回顧性研究中（N=226）發現，年齡大於65歲被診斷為乳腺癌的患者發生骨轉移的風險是年輕患者的1.5倍，在這項研究中，患者被診斷乳腺癌的年齡是僅此於乳癌分型（χ2=28）的第二大骨轉移危險因素（χ2=17）不過，其他的一些研究報道了恰好相反的結果——患者被診斷乳癌的年齡與乳癌出現骨轉移（不論單發多發）的風險負相關。

絕經狀態

絕經後由於調控成骨的雌激素水平下降導致良好的微環境，可以促進乳腺癌骨轉移。英國的一項回顧性研究發現發現絕境後的老年病人出現單發骨轉移大於多發骨轉移的發生率為（63%vs.43%,p=0.0002）,而絕經前的病人多發骨轉移的發生率大於單發骨轉移的發生率為（37%vs.24%,p=0.009），而另一項研究則發現絕經狀態與乳腺癌骨轉移無關（n=336；χ2=3.162；p=0.075）。但是英國的回顧性研究並沒有考慮ER和PR的表達水平。

值得注意的是在設計臨床研究時，必須考慮患病的絕經狀態與年齡。事實上，絕經狀態是骨轉移的一個危險因素。部分解釋是雙膦酸鹽對早期絕交後的患者有效。

BMI

肥胖與乳腺癌危險性及其臨床表現之間具有複雜的關係。對於絕經後婦女 ,尤其是老年絕經婦女來說 ,用各種方法定義的肥胖均與乳腺癌危險性成正相關。但絕經前體重增加與乳腺癌危險性成負相關。對於絕經前乳腺癌和絕經後乳腺癌 ,體重及肥胖對癌症危險性的影響機制均與雌激素活性有關。儘管重點強調雌激素是解釋肥胖對乳腺癌影響的原因 ,但其他因素證明也同樣重要或比雌激素更重要。

病理分型

以前有不少關於乳腺癌臨床病理因素與骨轉移關係的分析，結果並不統一。小葉型乳腺癌與骨轉移相關，不過在單因素分析中相關，而多因素分析模型中卻無相關性。進一步分析發現與luminal A 和luminal B型相關，與其他類型則關係不大。

組織分級

有幾項研究表明低級別乳腺癌更易發生乳腺癌骨轉移。

腫瘤大小

腫瘤越大，越容易轉移。Wei報道了21例單發骨轉移的平均大小為2.8cm，相比於未轉移的患者，腫瘤平局大小為1.8cm。yamashiro報道了T2期的骨轉移風險為HR=2.02（95%CI：1.385-2.958）；T3的骨轉移風險為HR=4.14（95%CI：2.506-6.836）；T4的骨轉移風險為HR=6.40（95%CI：3.951-10.374），不過另一項多因素分析發現，腫瘤的大小並不會影響乳腺癌骨轉移。最近的一項包含9652個日本女性的研究也沒有發現腫瘤大小與乳腺癌骨轉移之間的關係。

淋巴浸潤

淋巴浸潤是一個已知與乳腺癌骨轉移的危險因素。與腫瘤分期相似，已有幾項研究表明淋巴浸潤是乳癌骨轉移的獨立危險因素。但相比於固有亞型，淋巴浸潤並不是決定性的危險因素。

2.基因因素

遺傳特徵

固有亞型

根據基因晶元技術,乳腺癌表達的基因譜進行分類:1.Lminal A型(乳腺導管腔上皮細胞)；2. Lminal B型；3. ERBB2（HER2）過表達型；4. normal-like型（正常乳腺基因表達）；5.basal-like型(基底細胞樣)。其中Basa1-1ike乳腺癌具有獨特的基因表型和形態特點,其惡性程度高,侵襲性強,臨床預後差。經常轉移至遠處淋巴節、肺、腦等，很少轉移至骨和肝。

Luminal A型乳腺癌為ER陽性和HER2陰性，癌抗原Ki67蛋白的水平較低。Luminal型乳腺癌出現骨轉移的比率為80.5%，而basal-like型和ERBB2（HER2）過表達型的骨轉移率分別為41.7%和55.6%(p = 0.001)。而且相比於其他二型，luminal B在首次複發時出現骨轉移的概率更高。

利用HER2過表達狀態、ER和PR狀態及Ki67等作為代理標記物，上述結果依然存在。66.6%的Luminal A型乳腺癌，71.4%的Luminal B型乳腺癌，65%的Luminal /HER2型乳腺癌出現骨轉移。

3.代謝因子

乳腺癌以溶骨性轉移為主，它以骨組織的破壞吸收為特點，是由破骨細胞直接作用的結果。在乳腺癌骨轉移中．腫瘤細胞產生的因子直接或間接地作用於破骨細胞，使其聚集於腫瘤細胞周同．並被激活。研究發現．甲狀旁腺激素相關肽(PTHrP)是一種重要的破骨細胞激活因子，其主要作用機製為：骨溶解一釋放生長因子一刺激腫瘤細胞增殖一 HrP等破骨細胞激活因子一通過RANKL／RANK激活破骨細胞一骨溶解，形成的惡性循環導致溶骨性轉移的不斷演進。Takahashi等認為骨代謝指標比腫瘤標誌物對骨轉移的預測更有用，骨代謝指標也可用於預測生存或骨相關事件的發生。

BAP主要集中在骨化部位，有利於骨的形成，是評價全身性骨形成和骨轉換較好的酶指標之一，測定血清BAP含量可準確反映骨改變的早期情況。

I型膠原羧基末端肽(ICTP)是病理性骨質降解的產物，其血液水平不受生理性骨質降解或激素的影響，其診斷溶骨性病變的特異性及敏感性分別達91.0%、48.6％，與患者存活期密切相關。

Lipton等對627例絕經後乳腺癌患者血清CTx濃度隨訪8年，發現骨轉移患者CTx濃度升高。

4.骨轉換生化標誌物

骨轉移是乳腺癌惡性腫瘤患者晚期最易發生的遠處轉移,惡性腫瘤骨轉移可引起不同程度的骨痛、病理性骨折等併發症,嚴重影響患者的生存和生活質量。本研究通過檢測乳腺癌骨轉移患者的骨轉換生化指標總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(TPⅠNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTx)、完整甲狀旁腺素(iPTH)濃度,探討可早期、敏感反映骨量變化的骨轉換生化指標在乳腺癌骨轉移早期診斷中的應用價值。

一句話點評：

本文深入分析了與乳腺骨轉移相關的有關的臨床因素，病理因素，基因因素，代謝因子，骨轉換生化標誌物，有助於預測乳腺癌骨轉移風險。