人生可以重來，你也不再是你

如果你的人生可以重來，即便基因組與環境完全相同，每次你都會成長為不同的自己。圖片來源：《新科學家》

（文/Helen Pilcher）孕育雙胞胎，通常會令人欣喜。有兩個同卵雙胞胎女嬰，在母親的腹中健康成長，直到足月，然後出生在荷蘭的一家醫院裡。然而，孩子出生後，醫生注意到了一些不對勁的地方——其中一個女嬰完全正常，另一個卻擁有兩個陰道、兩個結腸和一條朝背下部呈分裂狀的脊椎。

這是兩條新生命的開始，也是學者花費數十年時間解開一個生物謎團的第一步。醫生曾對胎盤進行過檢查，知道到這是一對同卵雙胞胎，那麼是什麼原因導致擁有相同基因組的雙胞胎，差異會如此懸殊？

眾所周知，同卵雙胞胎可以成長為完全不同的成年人——不僅僅是個性，隨著年齡的增長，生理差異也會越來越明顯。這通常歸因於環境的不同，然而，那對雙胞胎擁有相同的環境——母親的子宮，她們的差異卻如此顯著，並且與生俱來，究竟發生了什麼？

解決這一謎團，不僅有助於解釋為何同卵雙胞胎會變得不同，也能解釋我們何以成為我們自己。在長達一個世紀的時間裡，正統觀念認為我們是基因組與環境的產物，儘管在兩者誰更重要這個問題上，仍然存在激烈爭論（先天與後天之爭），生物學家已經達成共識——他們是在共同發揮作用。但是，最新發現暗示事實更為複雜，如果我們重置時間，回到你被懷上那一刻，不斷重演你的生命，即使擁有相同的基因組與環境，每次你都會成長為不同的自己。這是如何做到的？在先天與後天之外，還有什麼在發揮著作用？

自達爾文的表弟——科學家弗朗西斯·高爾頓（Francis Galton）在一個世紀前開啟這一爭議以來，雙胞胎便成了先天與後天之爭的關鍵。現在，全球有超過150萬對雙胞胎參與了旨在評估基因組與環境相對作用的各種研究，從衰老到疾病，從恐懼到宗教信仰，無不涉及。

雙胞胎研究基於極少的假定：雙胞胎通常一起成長，因此共享相同的環境；同卵雙胞胎由一個受精卵分裂而來，因此他們的DNA完全一致；異卵雙胞胎由兩個不同的受精卵形成，因而DNA存在差別。如果同卵雙胞胎在一些特定特徵上比異卵雙胞胎更為相似，這一邏輯便成立，比如頭髮顏色必定由基因組決定。如果同卵雙胞胎在一些特徵上與異卵雙胞胎差異不大，比如所使用的語言，就表明這取決於環境。

荷蘭雙胞胎的例子卻駁斥了先前的雙胞胎研究。於是，研究者極力想要尋找，到底是什麼因素使得她們在出生前就有了如此巨大的生理差異。他們首先想到的是，這對雙胞胎或許並非完全同卵雙生。研究那對荷蘭雙胞胎的團隊成員之一、阿姆斯特丹自由大學（VU University）的多爾特·布姆薩馬（Dorret Boomsma）說：「你能找到遺傳不一致的同卵雙胞胎，但他們都屬極端個案，而非自然規律。」

兩種情況可導致同卵雙胞胎出現基因差異，有時受精卵分裂時會產生錯誤，極端情況下，整條染色體可留存在雙胞胎其中的一個人中，而在另一個人中缺失。1983出生的三胞胎便是例子，當受精卵分裂時，其中一個缺失了整條Y染色體，因此三胞胎髮育成了兩男一女。

如果存在你的克隆體，它們會有多相似？圖片來源：《新科學家》雙胞胎疑雲

就算受精卵分裂時不發生基因錯誤，後續變異也可導致差異。如果一個變異發生在發育極早期，那麼雙胞胎之一體內的所有細胞都可能遺傳這一變異，在另一個體內則不會出現。絕大多數變異沒有可供辨識的效應，但有時會影響關鍵基因。那對荷蘭雙胞胎中分裂的脊椎這一特徵，指向一個特定的基因，因為她們與擁有緊緻分叉尾部的不正常小鼠相似。這些小鼠在被稱為軸素（Axin）的基因中存在變異，該基因在發育過程中起到使身體平展的作用。

因此，研究者對女孩體內的軸素基因進行了測序，卻驚訝地發現她們之間沒有任何差異。這讓研究者思考，是否有其他東西抑制了軸素基因的表達。

我們早已熟知的表觀遺傳標記（epigenetic mark），是一種附屬於DNA、影響其活性、卻不改變其序列的化學記號。確切地說，如果一段DNA附屬了許多甲基群，它附近的基因活性將被抑制。（參見果殼主題站文章《祖先的經歷，也能遺傳給你？》）因此，研究團隊對雙胞胎血液細胞中的軸素基因，進行了更為詳細的觀測。

正如預料，脊椎分裂的那個女孩，軸素基因周圍甲基化水平很高。因此，在其他因素尚沒有被排除的情況下，研究者認為，女孩體內的某種因素促使其甲基化水平升高，進而導致基因表達關閉，最終影響生理髮育。

謎團被解開了嗎？還差得遠呢。是什麼導致，而且是僅僅導致雙胞胎中的一個，甲基化水平遠高於臨界閾值？澳大利亞昆士蘭醫學研究所的尼克·馬丁（Nick Martin）說：「這是個大問題！」

不僅如此，雙胞胎之間的許多其他差異，也與甲基化程度有關。研究甲基化水平如今既便宜又簡單，因此最近幾年相關研究甚多，關注的重點仍是：像荷蘭雙胞胎那樣的同卵雙生兒，為什麼其中一個會出現特定性狀，另一個卻沒有。研究者已經在那對荷蘭雙胞胎身上發現了癌症、類風濕關節炎和孤獨症等多方面的甲基化差異。

令人感興趣的是，研究者正把不同的甲基化水平與行為差異關聯起來。例如，在一對同卵雙生女性中，其中一位是不懼危險的戰地記者，另一位則是規避風險的辦公室經理，研究者發現她們體內與壓力和焦慮相關的基因存在差異。沒有人能夠斷言這個差異能夠解釋她們行為的不同，但至少有助於解釋那位記者在危急情況下為什麼不那麼焦慮，而這恰恰能影響她的職業選擇。

然而，辦公室經理與戰地記者之間甲基化水平的差異，也可能是她們不同行為與環境的結果，而非原因。沒有一項雙胞胎研究能證明，甲基化水平差異會引起疾病，或者改變行為。在英國倫敦國王學院精神病學研究所從事相關研究的表觀遺傳學家喬納森·米爾（Jonathan Mill）提醒說：「研究結果都是相對的。」

表觀差異確實多數（絕非所有）受到了我們生存環境的驅使。研究表明，所有的環境因素，從殺蟲劑和污染物到食物、從吸煙到酗酒，都能改變甲基化模式。一旦甲基化模式改變，就可能產生持久的影響。例如，當吸煙者戒煙後，他們的甲基化模式會快速恢復至正常水平，但有些變化卻可持續長達幾十年的時間——這解釋了為何一些煙民在踩熄他們的最後一個煙頭後，癌症與呼吸道疾病的患病風險仍然會長年居高不下。許多研究表明，特定的甲基化變化能誘發癌症。

一些甲基化變化既是誘因，也是結果。環境在塑造我們的表觀形態中起到了關鍵作用，繼而也能進一步影響基因活性，從而改變我們的行為、對生活方式的選擇以及健康狀況，從而改變我們的生活環境，如此循環往複。正如2012年一項研究指出的，這可能解釋了為何同卵雙胞胎的表觀基因組（epigenomes）能在數年後產生差異。

荷蘭萊頓大學醫學中心的巴斯蒂安·赫吉曼斯（Bastiaan Heijmans）說：「同卵雙胞胎的甲基化模式差異，隨著他們經歷越來越多的不同環境而變得愈發明顯。」這正是他領導的一項研究的成果。我們的表觀特徵似乎與個體、發育路徑、環境及經驗相映，它們與我們一樣，都是唯一的。

但是如果這麼多都與環境有關，那為什麼共享同一個子宮及諸多生命早期經歷的同卵雙胞胎，能夠在出生前就出現差異呢？來自澳大利亞墨爾本的默多克兒童研究所的雙胞胎學者傑夫·克雷格（Jeff Craig）和理查德·沙福瑞（Richard Saffery），在懷孕僅32周的同卵雙胞胎中就發現了罕見的甲基化情形。

這可部分歸因於微妙的生理區別，如他們臍帶尺寸的差異，也有可能是由偶然事件引起，如細胞分裂時表觀遺傳標記複製的失敗。發育早期一個細胞的改變，能夠影響成年人的許多器官。

美國約翰霍普金斯大學醫學院的安德魯·范伯格（Andrew Feinberg）認為，個體間的一些表觀差異並非僅僅是偶然事件的結果，這些偶然性是內置的，是演化的結果。他的研究暗示，在我們基因組內存在成百上千的區域，這些區域的甲基化模式既不是由基因安排，也非由環境決定，而是在個體間存在廣泛的差異。這些區域中包括許多關鍵的發育基因。

那麼，到底發生了什麼呢？范伯格認為，這是為了規避演化風險的一種方式。許多動物必須在時常變化的環境中生存，他聲稱，偶然的表觀改變在基因相似的後代中會產生更多的變化，從而增加它們的存活率。

如果你開始頭疼了，趕快振作起來。大量偶然的表觀改變能夠依據環境而發生自身變化，在食譜給定的小鼠體內，甲基化模式也會變得越來越多樣（參見《公共科學圖書館—遺傳學》，第7卷，e1001380頁）。

目前仍不清楚偶然變化究竟有多重要。理想的研究是，培養一組相同環境下的克隆體來觀察它們如何成長——這明顯不能用在人類身上，但可用小鼠進行實驗。在一個這樣的實驗中，40隻被放射性標記的小鼠共同生活在一個布置有花瓶、管子和玩具的5層籠子中，研究者記錄了它們的每一步行動（參見《科學》，第340卷，756頁）。

在最初階段，小鼠的表現很相近，但它們的探索方式隨著時間開始改變。研究團隊成員之一、德國神經變性疾病中心的格爾德·肯佩爾曼（Gerd Kempermann）說：「它們發展出了不同的個性。」

這項研究為「動物能夠在相同基因組與環境的情況下成長為不同個體」的觀點增添了證據。它同樣表明，差異能夠在一個動態的、交互的過程中產生。一個稍微活躍些的小鼠可能會比不活躍的個體多探索那麼一點點，它就有可能碰到更多籠子中的同伴，有可能體會到從塑料管中滑下的樂趣，這可能加強它遊玩的癖好，繼而使它更善於攀爬，同時更願意也更有能力去探尋更多新的經歷。甚至，肯佩爾曼還發現，最具探險精神的小鼠在它們的海馬體（大腦中與學習記憶相關的區域）中長出了更多新的神經細胞。當初微小的差異被放大，反饋於生理及行為上，繼而塑造了個體。

隨著同卵雙胞胎的成長，他們的生理差異會變得越來越明顯。圖片來源：《新科學家》

此項研究並沒有關注那些微小差異的原因，但是作為基因組與環境（先天與後天）之間的協調者，表觀遺傳一定是引起這些微小差異的主要因素。肯佩爾曼說：「表觀遺傳是解釋我們研究結果的潛在機理。」表觀遺傳差異最初可能偶然出現，也可能歸因於子宮生理差異，或是二者的綜合產物。克雷格說：「雙胞胎可能共享同一個子宮，但在其中的經歷可以差別很大。」

這些初期微小的表觀遺傳差異可能影響基因活性，改造我們與環境的交互活動，繼而向表觀遺傳基因提供反饋，放大之前的信號。之後，基因表達受到影響，我們的生理與行為以及認識世界的方式得到重塑。英國倫敦精神病學研究所的基因學家羅伯特·普洛明（Robert Plomin）說：「並不是環境發生在我們身上，而是我們創造自己所處的環境。」舉個極端的例子，假如雙胞胎之一遭遇車禍或者病痛，這樣的經歷就會將他們送上不同的人生軌跡。

當然，我們中的絕大多數都不用擔憂是什麼造成我們的獨一無二，因為我們並沒有雙胞胎那樣的克隆體圍繞在身邊。但是這些研究表明，我們的獨一無二並非僅由基因組和養育環境造就，就算只是成千上萬個克隆體中的一個，我們也會是獨一無二的。換句話說，像科幻電影里那樣組成一支克隆軍隊，絕非易事。

那麼，先天與後天之爭又有何意義呢？很顯然，一些特徵（如頭髮顏色）由基因組控制，而另一些特徵（如所用的語言）則由環境決定。但是，你也可以說，第三因素，我們稱之為機遇或意外，以身體或環境中的偶然事件的形式而存在，它可能就是那對荷蘭雙胞胎如此不同的原因。

不僅如此，我們身體及行為的許多方面，看起來都是基因組與環境複雜交互作用的結果，表觀遺傳及諸多偶然事件也同時摻雜其中。由此來看，先天與後天之爭似乎是沒有意義的。西班牙巴塞羅那貝爾維吉生物醫藥研究所的表觀遺傳學家馬尼爾·埃斯特爾（Manel Esteller）說：「爭論已經過時，不再具有任何意義了。」

編譯自：《新科學家》，The third factor: Beyond nature and nurture