絕經激素治療是否增加子宮內膜癌風險

作者：王艷 任慕蘭

來源：《中國實用婦科與產科雜誌》

絕經激素治療（menopause hormone therapy，MHT）是女性健康之路的劃時代創舉，目前已被認為是絕經女性健康策略的重要組成部分。在絕經激素治療的發展歷程中，子宮內膜癌的風險一直為醫者和使用者所顧忌。當然，此問題通過MHT方案的調整，已有很好的對策。

1、有子宮女性單用雌激素進行絕經激素治療將增加子宮內膜癌的風險

自20世紀40年代研發出第1個天然雌激素製品結合雌激素（商品名倍美力）後，50年代起針對女性更年期各類癥狀的雌激素療法在西方開始啟用並快速普及，1963—1966年將近600萬美國婦女使用倍美力，這是激素替代治療（hormone replace-ment therapy，HRT）（現在更多被稱為絕經激素治療）的第1個高潮。然而在20世紀70年代卻發現子宮內膜癌的發病率在悄然增加。通過大量的回顧性研究分析，證實了單用雌激素的HRT療法令子宮長時間暴露在無對抗的雌激素作用下，子宮內膜癌的風險顯著增加。1977 年McDonald 等通過病例對照研究發現，使用不同類別的外源性雌激素其子宮內膜癌的風險一致，單用結合雌激素6個月或以上，相對危險度（relative risk，RR）為4.9，若時間達到3 年或3 年以上則RR 增加到7.9。

1979年Carlos等在新英格蘭雜誌上發表了一個大型病例對照研究的結果，揭示使用過單一雌激素療法的婦女患子宮內膜癌的風險是未使用婦女的6倍，使用雌激素超過5年者風險為15倍。同年，Weiss等研究發現長期使用單一雌激素療法的婦女子宮內膜癌的風險明顯增加，在開始使用的2年內風險尚低，連續應用10～15年後風險迅速增加至20倍；無論何種途徑給予雌激素都會增加子宮內膜癌的風險。單用雌激素增加子宮內膜癌的風險已十分明確。

2、MHT 的雌、孕激素聯合方案對子宮內膜癌的影響

在探究20世紀中期激素補充治療中子宮內膜癌增加的原因時，發現孕激素可以逆轉子宮內膜的增生，阻止增生內膜向內膜癌發展的趨勢。1971年，國際健康基金會首次在瑞士日內瓦召開關於激素補充治療的大會，強調有子宮的婦女在補充雌激素時應周期性加用孕激素以保護子宮內膜。雌、孕激素聯合應（estrogen plus progestin therapy，EPT）方案由此誕生，這是MHT 應用歷史劃時代的事件。此後，繼續有一些研究持續關注EPT與子宮內膜癌發生的相關性。EPT主要分為連續聯合用藥與序貫用藥兩類方案。EPT連續聯合用藥即每日均聯合應用雌、孕激素，一般為連續性給葯，因此不發生「月經」。

EPT序貫用藥即模擬月經生理周期，在用雌激素的基礎上，每月加用孕激素10～14 d，停用孕激素後會有人工月經。

2.1 EPT連續聯合用藥與子宮內膜癌的關係 大量研究數據表明，EPT連續聯合用藥可以降低子宮內膜癌的風險。Strom等和Jaakkola等進行的大樣本的病例對照研究均顯示，應用EPT連續聯合治療者相對於從未用過絕經激素治療的女性，子宮內膜癌的比值比（odds ratio，OR）分別為0.69（95% CI 0.48～0.99），0.45 (95% CI0.27～0.73)。Beral 等發表在柳葉刀雜誌上的百萬婦女研究（Million Women Study，MWS）納入了1996—2001年英國716 738例絕經後女性，隨訪3.4年，有1320例的新診斷子宮內膜癌，結果顯示：EPT連續聯合應用者與從未用過激素治療的女性相比，患子宮內膜癌的RR為0.71（95% CI 0.56～0.90）。大多數的報道是基於觀察性研究，但近期的兩個大樣本隨機雙盲對照臨床試驗亦得出了一致的結論，證據級別更高。2002年心臟和雌激素/孕激素替代研究（Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study，HERS）發表的數據提示，EPT連續聯合應用致子宮內膜癌的風險比（hazard ratio，HR）為0.25（95%CI 0.05～1.18）。與此類似，2003年美國婦女健康啟動（Women』s Health Iitiative，WHI）研究的數據報道EPT 連續聯合應用致子宮內膜癌的HR為0.81（95%CI 0.48～1.36）。

儘管目前多數研究報道已經證實MHT中雌孕激素連續聯合用藥方案能降低使用者的子宮內膜癌風險，但是，該方案中應用時限對子宮內膜癌發病風險的影響仍不確定。Phipps等通過病例對照研究發現，長期EPT連續聯合用藥（≥10年）與降低的子宮內膜癌風險相關（OR 0.37，95%CI 0.21～0.66），這與來自芬蘭的一項研究結果一致。與之相反，有隊列研究提示短期EPT連續聯合用藥（＜10 年）子宮內膜癌的RR 為0.53（95%CI 0.39～0.73），而長期應用（≥10 年）RR 為0.98（95%CI0.63～1.54）。長期的雌孕激素連續聯合用藥對子宮內膜癌發病風險的影響仍需進一步研究。

2.2 MHT的雌孕激素序貫用藥方案與子宮內膜癌的關係 大多數研究均提示，雌孕激素序貫用藥可能或多或少地增加子宮內膜癌的風險，少數研究提示子宮內膜癌風險無顯著增加。Beral等綜述了近年來的研究，通過Meta分析提示，雌孕激素序貫用藥引起的子宮內膜癌的OR為1.14（95%CI 1.01～1.28）。造成這些研究差異的原因可能與研究的樣本量有關，更可能與周期內添加孕激素的時限長短不一有關。近來Brinton等發表的Meta分析提示：序貫用藥方案中，孕激素每個月的使用達到或超過10 d，子宮內膜癌的相對風險（RR1.07，95%CI 0.92～1.24）明顯低於≤10 d 者（RR1.76，95%CI 1.51～2.05）。在長周期的序貫用藥方案中，芬蘭的研究提示，如孕激素僅在每2～3個月應用10～14 d，子宮內膜癌的風險顯著增高。子宮內膜癌風險的增加可能與方案中單一雌激素使用時間長有關。目前，MHT主要指南推薦的序貫用藥方案中孕激素添加時長為每個月10～14 d。儘管序貫用藥方案與連續聯合用藥方案相比，沒有降低子宮內膜癌的風險，但毫無疑問，它逆轉了單用雌激素方案帶來的子宮內膜癌風險增加。

2.3 雌孕激素聯合方案對子宮內膜作用的影響因素 影響藥物對子宮內膜作用的因素很多，諸如使用者本身的年齡、對激素治療的敏感性、吸煙與否、器官基礎狀況和其他疾病等。值得關注的是，大量的研究顯示，雌、孕激素無論連續聯合還是序貫用藥，對子宮內膜癌的影響均與使用者本身的體重指數（body mass index，BMI）有關。來自百萬婦女研究（MWS）數據顯示：連續聯合用藥者，BMI＜25RR 1.07（95%CI 0.73～1.56），BMI≥30，RR 0.28（95%CI 0.14～0.55）；序貫用藥者，BMI＜25，RR 1.54（95%CI 1.20～1.99），BMI≥30，RR 0.67（95%CI 0.49～0.91）。來自美國國立衛生研究院的退休人員協會飲食與健康研究 （National Institutes of HealthAmerican Association of Retired Per-sons Diet and Health study，NIH-AARP）的數據也有類似結果：連續聯合用藥者，BMI＜25，RR 1.14（95% CI 0.71～1.83），BMI≥30，RR 0.34（95% CI0.20～0.58）；序貫用藥者，BMI＜25，RR 2.53（95%CI 1.71～3.74）BMI≥30，RR 0.76（95%CI 0.46～1.27）。為何外源性孕激素對於子宮內膜的保護作用在BMI大的女性更為顯著？BMI體現了使用者肥胖的狀態，通常絕經期女性的肥胖預示其內源性雌激素水平更高，或許MHT方案中添加孕激素對於內源性雌激素的拮抗作用更佳，其機制尚待探究。

2.4 不同種類孕激素及劑量的選擇對子宮內膜的影響 目前，常用的孕激素包括：天然孕激素（微粒化黃體酮、黃體酮膠囊）；合成孕激素（孕酮衍生物、17羥孕酮衍生物、19去甲睾酮衍生物），其中最接近天然孕激素的為地屈孕酮。基於不同類型的孕酮對於子宮內膜影響的研究，結論並不一致。

有研究發現，序貫方案中應用17羥孕酮衍生物的子宮內膜癌風險高於應用19去甲睾酮衍生物；與此相反，法國隊列研究（Etude Epidémiologique au-près de femmes de l』Education Nationale，E3N）和歐洲多中心的研究數據顯示：序貫應用微粒化黃體酮會增加子宮內膜癌的風險，而應用17羥孕酮衍生物及19去甲睾酮衍生物並不增加子宮內膜癌的風險；另有研究提示，序貫應用炔諾酮（19去甲睾酮衍生物）或安宮黃體酮（17羥孕酮衍生物），二者的子宮內膜癌風險並無差異。目前大多數研究提示，在聯合用藥方案中，應用天然孕激素或地屈孕酮，較其他合成孕激素可能具有較低的乳腺癌風險。因此，建議使用天然孕酮或地屈孕酮。連續聯合方案中應用替勃龍，其成分對乳腺的影響也較小。評估孕激素劑量對子宮內膜癌風險的影響研究不多。臨床上通常對有不規則出血的女性，增加孕激素的劑量；對於有內膜病變的女性，選用大劑量高效孕激素逆轉內膜。這樣的女性多數是子宮內膜癌的高危人群，因而，在評價孕激素劑量與子宮內膜癌的關係上容易產生偏倚。既然在絕經激素治療中應用孕激素的主要目的是保護子宮內膜，就要讓內膜能夠足夠轉化或萎縮。因此，通行的法則不僅要用足量，還要用夠時間。目前推薦的MHT方案孕激素常用為：連續聯合用藥——地屈孕酮5 mg/d，微粒化黃體酮100 mg/d，醋酸甲羥孕酮1～3 mg/d，每日應用；序貫用藥——地屈孕酮10～20 mg/d，微粒化黃體酮200～300 mg/d，醋酸甲羥孕酮4～6mg/d，每個周期使用10～14 d。

3、結語

綜上所述，在絕經激素治療的應用中，有子宮的女性單用雌激素其子宮內膜癌的風險顯著增加；雌孕激素聯合應用中，序貫用藥方案不增加或輕微增加子宮內膜癌的風險，其風險值顯著低於單用雌激素方案；連續聯合用藥明確降低子宮內膜癌的風險，但長期應用（10年及以上）是否對子宮內膜有益仍存在爭議。鑒於之前所述的不同用藥方案、時限等與子宮內膜癌的關係，綜合考慮其他因素，健康效益和風險因素如乳腺癌、血栓等，筆者認為MHT中雌、孕激素的應用可有以下建議：（1）有子宮的MHT女性一定要加用孕激素保護子宮內膜，盡量選擇天然孕酮，如微粒化黃體酮、地屈孕酮。（2）雌、孕激素序貫用藥方案可作為圍絕經期過渡用藥，絕經後選擇連續聯合用藥方案為宜。（3）應謹慎對待長期應用（10年及以上）絕經激素治療的患者，重視定期利益風險比的評估。

參考文獻略

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