第三節　神經和內分泌系統對免疫系統的調控

第三節　神經和內分泌系統對免疫系統的調控

神經免疫內分泌學中一重要方面是神經和內分泌系統（或神經內分泌）對免疫功能的調控。廣義上講，所有的內分泌功能均受神經系統的直接或間接支配，故神經和內分泌系統可以神經內分泌表示。神經內分泌對免疫系統的影響是由激素、神經肽、神經遞質的作用所實現，體現於一些典型的生理過程或實驗過程中，如應激、妊娠、哺乳或條件性免疫應答的產生等。

一、神經內分泌對免疫功能調控的生物學基礎

（一）免疫組織及器官上的神經支配

淋巴組織和淋巴器官具有神經去配是久已周知的事實，這些神經纖維伴隨血管穿過被膜而進入淋巴組織，其性質為交感或副交感神經纖維。近年大量工作表明，支配中樞和外周淋巴器官的神經含有眾多肽能神經纖維。

1.髓髓　脊神經中的內臟纖維伴骨動脈經滋養孔進入骨髓，支配骨髓內血管及實質，與細胞關係密切。這些纖維包括有髓和無髓纖維，其中有P物質（substance P,SP）肽能神經纖維。

2.胸腺　作為中樞免疫器官和內分泌器官，胸腺可接受膈神經、交感神經和副交感神經支配，其中交感神經纖維來源於頸胸段交感神經鏈，而副交感纖維來源於迷走神經。用免疫組織化學逆行追蹤法證實，支配胸腺的迷走神經纖維發自延髓的面後核、穎核、迷走神經背核等核團，並接受網狀系統的傳入衝動，與高級中樞間構成多突觸聯繫。這些迷走神經節前神經元含有高腦啡肽（leucine-enkephalin,L-ENK）和生長抑素（SS）。在發育早期，迷走神經纖維即分布於胸腺，進而形成神經網。這些神經纖維隨腺體的發育、成熟和衰退而變化。交感和副交感神經纖維在皮質中成叢分布，遊離末梢進入髓質，與各種細胞相比鄰。血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide,VIP）、降鈣素基因相關肽（calcitonin-gene-related polypeptide,CGRP）及神經肽Y（neuropeptide Y,NPY）陽性的神經分布於大鼠胸腺血管周圍，小葉間結締組織及皮質和髓質的實質內。被膜中有SP及CGRP陽性纖維和去甲腎上腺素（norepinephrine,NE）能神經纖維分布，並有分支穿插於胸腺實質細胞間，與肥大細胞及巨噬細胞關係密切。已發現NPY亦共存於NE能神經末梢中。這些事實說明胸腺的結構和機能可受交感和副交感神經活動的影響。一般認為交感神經興奮可減弱免疫機能，而副交感神經興奮則作用相反。

3.脾　來自腹腔神經節的交感神經形成脾神經沿脾門入脾，迷走神經伴動脈入脾，進入脾實質白髓的小動脈樹，與淋巴細胞關係密切，尤其在白髓和紅髓的交界處。大鼠脾臟白髓中央動脈及其分支上有NPY，甲硫氨酸腦啡肽（methionine-enkephalin,M-ENK）縮膽囊素（cholecystokinin,CCK）和神經降壓素（neurotensin,NT）陽性神經纖維分布，僅少數進入實質。貓脾臟血管中亦含有NPY、SP及VIP免疫陽性神經纖維。已發現NPY與NE共存。這種纖維主要見於脾臟被膜和小梁部位的血管。另外酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase,TH）陽性神經末梢可與脾淋巴細胞形成突觸聯繫。

4.淋巴結　在淋巴結的包膜下及包膜內，可見乙醯膽礆（acetylcholine,ACh）能神經纖維，而NE能神經進入淋巴結實質中，繞周邊血管成叢分布，少許在實質中遊離。在淋巴結的門部、被膜下、皮質與髓質交界及髓質和副皮質區有SP、VIP、NPY、CGRP等肽能神經纖維的分布。

5.淋巴管　交感和副交感神經纖維支配淋巴管，並有區域性特點。另外，腸壁粘膜下層的淋巴小結或Peyer氏結與粘膜免疫密切相關，並受SP肽能神經纖維的支配。SP肽能神經纖維還存在於腸絨毛中央乳糜管周圍，後者還有ACh能神經纖維分布。

以下上事實說明，免疫組織和器官受到交感神經、副交感神經和肽能神經纖維的支配，從形態上體現出神經系統對免疫系統的直接影響，這種神經支配可以突觸方式和非典型突觸兩種方式，即「線性傳導」和「體積性傳導」，後者應視為神經纖維末梢的旁分泌現象。至於整體條件下兩種方式何者為主，尚不知曉。神經纖維對淋巴組織和器官的影響至少涉及以下幾方面：①血流調控；②淋巴細胞的分化、發育、成熟、移行和再循環；③細胞因子或其它免疫因子的生成和分泌；④免疫應答的強弱及維持的時間等。

（二）免疫細胞上的受體分布

運用藥理學方法、放射受體分析、放射自顯影、受體生化和受體分子生物學等技術，已在免疫細胞膜上或胞內發現眾多激素、神經肽和神經遞質的特異性受體。

1.經典神經遞質受體

（1）腎上腺素受體：腎上腺素能受體可分為α和β兩型，並可再分為α 1 、α 2 和β 1 及β 2 型。已知胸腺和脾接受腎上腺素能纖維的支配，並發現在胸腺細胞和脾細胞膜上有β受 體的分布。小鼠胸腺細胞β受體在胚胎期的親和力（Kd=2.2nM）高於成年鼠（Kd=8.0nM）。用β受體激動劑異丙腎上腺素刺激後，胎鼠胸腺細胞cAMP增高也更為明顯。小鼠淋巴細胞上β受體的Kd為1nM，結合位點數為500個/細胞。另有報道，用 125 I標記的受體拮抗劑進行受體分析表明，小鼠淋巴細胞上受體為β 2 亞型，其Kd=0.9nM，受體密度為3000個/細胞。用24株近交系小鼠進行的受體分析表明，T和B細胞上β 2 受體動力學參數基本相同，亦不受性別影響。

大鼠腹腔肥大細胞膜上有β受本分布，Kd為1.58±0.56nM，結合容量為4000±14000個/細胞，藥理學分析表明，這些β受體中83.5%為β 2 ，而16.5%為β 1 亞型，且用IgE致敏或相關Ag刺激肥大細胞均不改變β受體的特性。靜止的肥大細胞以β受體激動劑刺激15秒，胞內cAMP即有明顯的增多，但不影響IgE介導的組織胺的釋放。年輕大鼠的脾實質細胞有β 2 和β 2 受體的共存。

家兔外周血淋巴細胞的β受體密度為3500左右/細胞，其Kd為0.35±0.18nM。

人外周血淋巴細胞、多形核白細胞、單核細胞、巨噬細胞及血小板上均有腎上腺素能受體。正常人和哮喘患者淋巴細胞上β受體密度有異，而受體親和力不變，服用β受體激動劑可降低β受體密度，呈下調現象。正常自願受試者每天服用terbutaline 6mg，7天後淋巴細胞上β 2 受體數目減少42%。T和B淋巴細胞的受體參數無明顯差異。血小板上有α腎上腺素能受體，刺激其受體可促進血小板聚集。人多形核白細胞及Mφ上有α 2 受體的存在。另據新近報道，慢性感染患者外周血中單個核細胞的β 2 受體密度與血清中可溶性IL-2受體的水平有關。

（2）多巴胺受體：小鼠和大鼠淋巴細胞膜有多巴胺受體，其Kd分別為4.8±0.2nM和1.9nM。小鼠B淋巴細胞上的受體密度為60000個/細胞，且多種抗多巴胺藥物均可抑制放射性配基與多巴胺受體的結合。

（3）ACh受體：以同位素標記的M受體可見於小鼠脾淋巴細胞和非淋巴細胞上，前者是的Kd為1nM，密度為200個/細胞，後者密度為400個/細胞。小鼠胸腺和家兔胸腺細胞的膽鹼能受體為N型，可特異地結合銀環索毒素，提示胸腺的部分細胞可能起源於神經嵴或神經外胚層。骨髓幹細胞膜上的ACh受體參與幹細胞的激活。另外，Jurkat細胞株具有M3型的ACh受體，M3受體激活後細胞內Ca 2+ 濃度上升，這一效應系PLC和IP3所介導的。Jurkat細胞膜上M3受體的Kd為14.1nM，最大結合為45370位點/細胞，所製備細胞膜也具有這一結合活性。

（4）5羥色（5-hydroxytryptamie,5-HT）:5-HT既是神經遞質，又是免疫細胞如肥大細胞和嗜鹼性粒細胞的活性分泌物。已發現激活的人T細胞膜上有5-HT 1a受體的分布，此受體的激活可增加胞內cAMP嘗濃度。人T淋巴細胞系Jurkat也表達5-HT1a受體，其作用可由IP3和Ca 2+ 介導。

（5）組織胺（histamine）受體：人T細胞有Kd為0.4nM及數目為35000/細胞的組織胺受體。CD8 + T細胞上的組胺受體為H2型，其密度約為6000-7000/細胞，並受白細胞介素和H2受體拮抗劑西米替丁的調節。B細胞上的組織胺受體亦以H2型居中多。

2.類固醇激素受體

分子生物學研究工作表明，幾種類固醇激素的胞內受體構成一受本超家族，包括糖皮質激素受體（glucocorticoid ,receptor,GR）、雄激素受體（androgen receptor,AR）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）、鹽皮質激素受體（mineralocorticoid,receptor,MR）、甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor,TP）,視黃酸受體（retinoic acid receptor,RAR）及維生素D受體（vitamin D erceptor,VDR）。其中GR、MR、AR和PR均可識別和結合DNA分子中一段基因序列，稱之為糖皮質激素反應原件（glucocorticoid response element,GRE）,其序列為AGAACAnnnTGTTCT由GRE介導可影響靶基因的轉錄。

（1）GR：GR廣泛分布於多種淋巴組織及器官，存在於免疫細胞的胞漿及核內。GR在免疫細胞的表達有如下特點：①有較大的性別差異，如雌鼠胸細胞內GR濃度低於雄鼠。②抗原刺激及PHA均可上調GR濃度，而地塞米松則使其下調。③Ca 2+ 參與對GR失活速率的調控。④IL-2及IL-4聯合應用可降低人外周血單個核細胞GR對配基的親和力，並使其增加，此作用可被IFN-γ陰斷。⑤LPS可促進GR在小鼠Mφ的表達。

GR由800多氨基本組成，其序列可分為幾個功能區域：①DNA結合區，由80氨基酸殘基構成，中心部分為兩上鋅指結構，可結合DNA雙螺旋的大溝（major groove）內；②C端為糖皮質激素（GC）結合區；③N末端有Tau1區，可在GR與DNA結合後，以反式激活靶基因的轉錄。此外，在GC結合區鄰近，也有Taul區，參與GR在核內轉位。無配基存在時，GR與300kDa的蛋白複合物結合而處於無活性狀態。此蛋白複合物由2個亞意念的90kDa熱休克蛋白（HSP90），59kDa的免疫親和素（immunophilin）及其它抑制性蛋白組成，HSP90結合於GR的C末端，參與GR的摺疊構型並防止其自胞漿向核內轉位。免疫親和素也可結合CsA、FK506及rapmycin等免疫抑製劑，提示GC的免疫效應與其它免疫抑製劑的作用機制可能類同。

（2）AR：已證實在大鼠、小鼠的胸腺及雞的法氏囊上皮細胞內有睾酮受體存在。

（3）ER及PR：雌二醇（F 2 ）受體存在於大鼠、小鼠、牛及人的胸腺中，其Kd約為0.2nM，可能定位於胸腺上皮細胞或網狀細胞內。雞法氏囊也有E 2 受體。PR則見於大鼠胸腺細胞內。

3.神經肽及肽類激素受體

（1）ACTH受體：已知小鼠脾細胞膜上有高親和力和低親和力兩種ACTH受體，其Kd分別為0.1nM和4.8nM，受體密度為3000/細胞及5000/細胞。人外周血單個核細胞也有此兩種受體，Kd值分別為0.04M和3.4nM。免疫細胞上的ACTH受體與腎上腺皮質細胞膜的ACTH受體性質和結構基本相同，其分子量為225kDa，由4條多肽鏈構成，分子量分別是83、64、52和22kDa。

（2）GH受體：小鼠及小牛胸腺細胞，人T細胞、外周血單個核細胞均有GH受體分布。胸腺的GH受體密度為10-20000/細胞，而IM-9淋巴母細胞系細胞膜上GH受體的Kd為1.3nM，密度為4000/細胞。

（3）PRL受體：PRL與GH對免疫細胞作用廣泛，故其各自受體亦應存在於免疫細胞膜上。人外周血T及B淋巴細胞PRL受體Kd=1.66nM，密度為360/細胞，由E 2 所致的大鼠淋巴瘤Nb2株細胞的PRL受體Kd為75pM，每個細胞有12000個結合位點。另發現，環孢黴素A能增加淋巴樣細胞對 125 I-PRL的結合。

（4）阿片肽受體：阿片肽受體不同的亞型及非阿片樣受體均存在於免疫細胞膜上。人外周血淋巴細胞和血小板可結合 3 H-納絡酮。非阿片肽受體主要與β-內啡肽（β-endorphn,β-END）的C端相結合，參與調節淋巴細胞對植物血凝素的反應。

（5）SP受體：利用放射受體分析、放射自顯影及FACS等技術已證實SP特異性受體分布廣泛，如大鼠脾臟富含B細胞的邊緣區，小鼠脾臟及腸壁Peyer氏結中的T和B細胞，豚鼠腹腔巨噬細胞等（表10-2）。

表10-2 SP受體在免疫細胞上的頒布及特性

註：在速激肽受體中，SP受體為NK-1型，系G蛋白受體家族成員之一。

（6）其它：CD4+T細胞膜上有與腺苷酸環化酶相偶聯的VIP受體。降鈣素受體分布於人外周B細胞膜上，提示降鈣素不但能調節骨骼生理過程，還可影響免疫功能。同樣，LHRH、促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone,CRH）、CGRP、ANP、心房利鈉肽（atrial natriuretic polypeptide,ANP）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AⅡ）、VIP、SS等受體也見於免疫組織及免疫細胞上。

4.褪黑素受體 目前發現，在雞、鴨等家禽及鵪鶉的胸腺、脾臟、淋巴結和法氏囊等部位可特異性結合褪黑素。褪黑素具有脂溶性，可穿透胞膜而作用於胞漿及核內受體。

（三）免疫細胞合成的神經肽或激素

1. POMC族肽　前阿黑皮素（proopiomelanocortin,POMC）為促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropin,ACTH）的前體分子，也是β-LPH（促脂激素）、α-MSH（黑素細胞刺激素）及β-END的前身。人外周血淋巴細胞及脾細胞在病毒感染及LPS作用下，可分泌ACTH和β-END，與垂體分泌的ACTH和β-END結構一致。小鼠脾臟中部分Mφ及大鼠某些淋巴細胞則穩定生成這些激素，POMC mRNA可表達於Mφ及淋巴細胞中。在PHA刺激下，人外周血細胞中POMC mRNA表達增強。LPS刺激小鼠脾細胞，亦使其胞漿中POMC mRNA增多。小鼠白細胞對不同的刺激反應各異，如以CRF或新城病毒加入培養液中，則白細胞分泌的POMC肽類以ACTH（1-39）和β-END（1-31）為主，而LPS引起白細胞主要生成ACTH（1-25）和β-END（1-16，1-17）。有人將β-END歸為細胞因子。

2. TSH　已證明人外周血B細胞在SEA刺激下可分泌TSH。Molt-4是人T細胞性白血病細胞株，能穩定生成TSH，其化學結構與重體中TSH相同。

3. GH及PRL　 Con A可提高淋巴細胞中GH及PRL的mRNA水平。T及B細胞也可穩定生成GH，其分子量為正常或高分子量。在造血及淋巴組織，IM-9淋巴母細胞系及Jurkat細胞存在有控制GH和PRL表達的轉錄因子Pit-1/GHF1 ,這些細胞亦含有GH及PRL的分子及mRNA，因此，GH可以旁分泌方式調控淋巴細胞和造血細胞的增殖和分化。GH在這些細胞中的合成及分泌可能主要受局部生長因子及類固醇激素的調控。

4. SP　人嗜酸性粒細胞可合成SP。血吸蟲所致的小鼠肝臟肉芽肽中嗜酸性細胞也能合成SP。

5. VIP及SS　在血小板、單個核細胞、肥大細胞及單核細胞中均發現有VIP或SS的免疫陽性物質分布。

6. LHRH　大鼠脾臟及胸腺的淋巴細胞中含LHRH及其mRNA，免疫細胞中mRNA的序列與下丘腦中存在的LHRH mRNA的的序列相同。Con A可刺激LHRH在T淋巴細胞的合成，PHA亦有類似作用。新近發現，人外周血中CD4+及CD8+T細胞可表達LHRH及其mRNA，表達水平受細胞狀態的影響。

7. CRH　CRH及CRH mRNA存在於大鼠胸腺和脾臟中，且與下丘腦中CRH及其mRNA結構及序列相同。胸腺和脾臟中的CRH含量與下丘腦相比為1.7:1:117。CRH mRNA主要表達於胸腺及脾臟中的淋巴細胞內。這些細胞的CRH分泌不受IL-1的影響，但脂氨化酶抑製劑則可加強CRH的分泌，這些特徵與下丘腦CRH的分泌調節不同。人外周血淋巴細胞和中性粒細胞也有CRH分子及其mRNA的表達。在大鼠炎症組織如風濕性關節囊滑巴細胞和中性粒細胞也有CRH分子及其mRNA的表達。在大鼠炎症組織如風濕性關節囊滑膜組織中亦檢測出CRH的分布。以上事實提示CRH可以旁分泌或自分泌的方式參與免疫調控。

8. 其它　胸腺上皮細胞還可合成精氨酸血管加壓素（arginine vasporessia, AVP）及催產素（oxytocin, OT）。GHRH在大鼠白細胞中的合成亦得到證實。

二、激素、神經肽及神經遞質對免疫功能的影響

激素、神經肽及神經遞質等神經內分泌信息分子可借經典內分泌、旁分泌和自分泌途徑，影響或調節免疫應答，並能與某些免疫病理過程。

（一）類固醇激素

1. 糖皮質激素（GC） GC對免疫功能的影響極為廣泛。Selye等於1936年首先觀察一腎上腺皮質提取物可導致大鼠胸腺萎縮。其後證明GC可通過多種途徑影響免疫系統，且此效應存在較大的種屬差異，如小鼠、大鼠、倉鼠和兔較為敏感，而豚鼠、猴和人相對不敏感，主要差異表現為後者的淋巴細胞不易被GC作用反致溶。

（1）GC影響胚胎期免疫系統的發育：如小鼠胚胎胸腺在GC作用下，其淋巴細胞表達Thy1.2抗原增加，而高濃度的GC可殺傷小淋巴細胞。胸腺的上皮細胞對GC尤為敏感。GC引起胸腺萎縮的機制涉及細胞程序性死亡或凋零（apoptosis），此作用需要核酸內切酶的參與，在Ca 2+ 及Mg 2+ 激活核酸內切酶，後導致DNA的斷裂。GC明顯降低胸腺激素的分泌水平，減少胸腺中胸苷激酶（TK）的活性。離體大鼠胸腺細胞接觸GC 4小時後，胞漿中RNA降解速率加快。另外，胸腺細胞不同發育階段對GC的反應有所差異，如人胚胎胸腺中，胸腺前體細胞對GC的敏感性較成熟細胞為高。

（2）GC影響淋巴細胞的生成和骨髓造血機能：如減少骨髓中成熟B細胞數目，提高髓髓中Mφ及粒細胞的集落形成率。

（3）GC改變細胞的循環和重新分布：小鼠給予GC後，血中單個核細胞及嗜酸性粒細胞減少。GC可降低淋巴細胞自血中進入淋巴結的數量，但促進淋巴細胞空過血管內皮而進入骨髓腔。

（4）GC對淋巴功能的調節作用：①GC可降低PHA引起的T細胞增殖以應，這可能與降低IL-2R表達有關。GC還能減弱T細胞的趨化及遊走性，抑制脾臟中的B細胞對LPS及PPD的反應，減少Ig合成細胞的數目，改變PWM誘導的PFC形成率。②在GC作用下Mφ的APC功能受抑制，且IL-1分泌減少。GC也抑制單核細胞轉變成Mφ，抑制皮膚Langerhans細胞的功能，削純收益Mφ的吞噬及細胞內殺傷能力。③調節NK細胞的功能，如小鼠脾細胞培養中NK細胞活性受地塞米松（10 -7 -10 -11 M）的抑制。體內藥理劑量的GC則減少脾臟中NK細胞數目，但也有相反的報導。

（5）GC對肥大細胞功能的影響：GC抑制Ag所致肞大細胞脫顆粒反應，減少組織胺的釋放，減少嗜酸性粒細胞數目，抑制其趨化反應，降低粒細胞的滲出和吞噬活動，並能對抗某些細胞因子維持嗜酸性粒細胞的存活作用。

（6）GC對細胞因子產生及生物活性的影響：GC在風濕性關節炎患者可抑制IL-1引起的IL-6基因表達；減弱LPS誘導的TNF-α產生，增加IL-α、IL-1β及IL-6mRNA的不穩定性，減少IL-2的分泌，與GM-CSF聯合應用可提高中性粒細胞對IL-1的結合，與造血生長因子協同誘導骨髓細胞表達IL-1受體GC通過阻抑IL-2R的信號傳遞。降低免疫細胞對IL-2的反應性。GC受體拮抗劑RV38486能模擬IL-1作用而加強TNT-α的致死及誘生IL-6效應。GC還可對抗IL-1β對胰島素分泌的抑制效應。

（7）GC對MHC I類及Ⅱ類分子表達的抑制作用：MHC參與T細胞識別粘附及APC功能，MHC表達過低或不表達，可引起嚴重的免疫缺陷，而表達過高則可糾起血身免疫性疾病。現已證明，GC可抑制小鼠B細胞和巨噬細胞MHC Ⅱ基因I-Aβ的激活。GC的部分免疫抑制效應是由脂皮素（lipocoritin）介導的，脂皮素是由至少6種蛋白質構成的家族，其結構與細胞骨架和胞吐相關蛋白（calpactin）類似。在GC作用下，大鼠腹腔白細胞、人羊膜細胞、人外周血單個核細胞及人支氣管肺泡沖洗液中Mφ等的脂皮素生成增加。而摘除腎上腺可減少大鼠幾種組織內脂皮膚mRNA及蛋白水平。GC主要影響脂皮素1和2的含量，使胞漿中及與胞膜相關的脂皮素1和2濃度升高。脂皮素具有較強的抗炎和免疫抑制效應，如抑制PAF及類花生酸等的合成，並模擬GC的眾多作用。在類風濕性節炎患者，脂皮素1自身抗體的存在GC的反應性缺損有關。

（8）GC對粘附分子表達的調節作用：GC的另一免疫調控機制涉及ELAM及ICAM。GC可抑制血管內皮細胞表達ELAM-1及ICAM-1mRNA和蛋白分子，此作用可被GR拮抗劑RU486所阻斷。GC可調節白細胞的循環及定缶澦和遊走反應，從而發揮其強大的抗炎和免疫抑制效應。

（9）GC對某些酶合成的調節作用：GC還較強地抑製成纖維細胞合成膠原酶，抑制多種磷脂酶的合成，影響某些金屬蛋白酶的表達，促進血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）及中性肽鏈內切酶（neutral endopeptidase,NEP）的生成，ACE和NEP可分別降解緩激肽及速激肽等炎症介質。在哮喘及結腸炎症性疾病時，局部組織的速激肽受體NK1表達增高，並可介導SP的免疫調節及致炎作用。此受體的表達亦受GC的抑制。

（10）GC對MO產生的調節作用：NO作為細胞內及細胞間信息分子也參與免疫反應，如促進炎症組織的血漿外滲。催化NO合成的酶為NO合成酶（NOS），其表達受細胞因子的調控。現已證明GC可陰抑NOS的基因轉錄，從而減少NO的合成和釋放。

目前發現， GC對免疫功能的調控不僅僅是抑制性的，在某些實驗條件下，較人氏劑量的GC可增強淋巴細胞的增殖反應。

近年來，對GC的作用機理已有了分子水平的認識。GC結合於無活性GR後，使GSP90及immunophilin等蛋白與GR解離，有活性的GR即可識別糖皮質激素反應元件（GRE）序列，由於GRE位於GC靶基因的啟動子區域，故可誘導或阻抑靶基因的表達。GRE的數目及相對於轉錄起始上點的位置可能決定GC影響轉錄的程度，GC阻抑某些靶基因轉錄的機制可能和阻抑性GRE有關，GR與此類GRE結合後，以空間位阻方式抑制其它轉錄因子的促轉錄作用。新近發明，GR還可直接作用於某些轉錄因子，從而發揮鞭抗炎效應，如轉因子AP-1（激活蛋白-1）是由Fos蛋白及Jun蛋白組成的二聚體。AP-1促進膠原酶基因的活化。有活性的GR可結合於AP-1從而抑制膠原酶的合成。AP-1還參與T細胞的活化，促進IL-2及IL-2R基因的表達等，GC則通過GR的活化而AP-1的活性以對抗細胞因子的作用。其它轉錄因子如NF-κB及NF-AT等也受GC的負性調控。此領域的研究將對合理的藥物設計及相關的臨床實踐具有指導意義。

2. 龍激素 一般而言，睾酮等雄激不經對免疫功能有抑制性作用。睾酮可減少人淚腺中IgA的產生，這一作用為雄激素所獨有。在睾酮的作用下，胸腺的重量和體積均減少。小鼠遲髮型皮膚超敏反應及抗體的生成亦受睾酮的抑制，去勢可逆轉這些變化。睾酮還可降低實驗動物對許多細菌、支原體、寄生蟲及病毒感染的抵抗力，表現為感染後的致死率及腫瘤發生率明顯升高，去勢為著能逆轉這些改變。

與孕酮及E2相反，睾酮阻抑乳腺上皮細胞表達Ia分子。此外，IM-9系淋巴細胞膜上SP受體（NK1受體）的睾酮的作用下Kd值增大，提示睾酮對SP這一神經源性炎症介質的作用有一定影響。

3. 雌激素 雌激素可提高體液免疫力而減低細胞免疫機能。

（1）對體液免疫功能的影響：E2促進子宮分泌IgG，也使子宮內膜上皮細胞的IgA含量增加。C57BL小鼠接受雌激素後，針對SRBC的溶血性抗體滴度上升，面C3H小鼠無此反應，提示該作用存在品系差異。

（2）對細胞免疫功能的影響：雌激素製劑能降低胸腺重量，減少胸腺中淋巴細胞數目，但可增加脾臟的重量及脾細胞數。生理條件下，雌性小鼠的脾細胞數目也較雄鼠為多。在去卵巢的雌性大鼠，E2可引起胸腺萎縮。E2還能強烈地抑制PHA及ConA等高層的大鼠胸腺細胞增殖反應。E2抑制小鼠及人的外周血T淋巴細胞DNA的合成，E2還降低NK細胞的活性，減弱poly I-C及短小棒狀杜菌對NK細胞的刺激作用，同時增加小鼠實驗性或自發性腫瘤的發生率及轉移率，延長同種異體皮膚移植物在小鼠的存活時間。去垂體大鼠給予PRL可恢復免疫功能，而同時切除卵巢後，PRL不足以完全恢復免疫功能，必需合用E2方可秦效。FE尚能提高肥大細胞的數目，刺激肥大細胞的功能。

4. 醛固酮 醛固柄借胞膜受體而快速影響人單個核白細胞的Na + 交換，從而改變細胞內的高子嘗試及細胞體積，其機制可能與IP3的生成有關。

（二）甲狀腺激素

甲狀腺激素對體液免疫和細胞免疫均有促進作用。新生及年輕大鼠去甲狀腺後，將引起外周血淋巴細胞數目降低，抗SRBC的抗體反應下降，脾細胞對PHA刺激的增殖反應減弱，這些效應有一定的時間依賴性，即新生大鼠去甲狀腺後的上述變化發生於斷乳後，而年輕大鼠亦需經40-60日顯類似改變。可見，甲狀腺對免疫機能有正性調控作用。遺傳性免疫缺損的Snell-Bagg小鼠給予生長激素（GH）及T4後可重建其免疫功能。T3可能增加幼齡小鼠胸腺上皮細胞數目，並增大髓質體積。長期給予T4可提高外周血淋巴細胞數量，特別是T細胞數目。在小鼠及人，甲狀腺激素均促進淋巴細胞對絲裂原的增殖反應，並有明顯的劑量依賴關係。

（三）蛋白質及肽類激素

1. GH 人的GH由191個氨基酸殘基組成，不同種屬的GH結構和活性有較大的差異。GH是腺重體激素中極重要的免疫調節因子。GH受體是紅細胞生成素（EPO）受體超家族的一員，GH既可藉助受體直接影響免疫細胞的功能，也可由胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor,IGF）的介導而間接作用於免疫細胞，因GH誘導IGF的生成，且IGF-I受體分布 於所有外周血單個核細胞膜上。GH可影響免疫系統的各個環節，其中胸腺為其主要的靶器官。

（1）小鼠去垂體後胸腺體積和重量減少，淋巴組織萎縮，DNA合成減少，由抗原誘發的抗體反應減弱，脾臟中NK細胞活性下降。大鼠去垂體後素現為胸腺和淋巴結的增殖反應減弱，脾臟中DNA代謝速率慢，皮膚移植後排斥反應受抑制，難以誘發佐劑性關節炎，且抗體合成銳減。給予GH則可逆轉去垂體後的上述變化。

（2）兒單期 重體功能低下引起侏儒症，伴有貧血及EPO降低。以GH治療則促進生長，增加骨髓中淋巴細胞的數目並加速血，尿中EPO含量也增高。

（3）隱生遺傳性垂體性侏儒小鼠（Snell-Bagg小鼠）的免疫機能較差，突出表現為胸腺退化早，外周淋巴組織及骨髓中細胞稀少，免疫反應性降低等。以GH及T4聯合處理此株小鼠，可防止胸腺萎縮，提高淋巴細胞數目，恢復免疫機能。GH的這一作用可能是由胸腺介導的，因去胸腺後GH促進免疫功能的作用消失，現已發現GH能促進胸腺激素的釋放。

（4）衰老時，GH分泌減少，免疫功能降低。結予GH媃中恢復免疫功能，促進胸腺激素的分泌，可速T細胞前體進入胸腺，並處長衰老小鼠的壽命。分泌GH的GH3垂體瘤細胞移植也可增加胸腺體積和胸腺細胞數目。

（5）GH促進正常人T細胞集落的形成，並刺激淋巴細胞的增殖。GH可加強PMA對單個核細胞釋放H 2 O 2 的刺激效應。GH還可加強單個核細胞的趨化活性，此作用可被SS所拮抗。Mφ在GH刺激下對低密度脂蛋白（LDL）的攝取和降解加速。新近報道證明，重組GH可直接刺激B細胞增殖及分泌Ig。

基於上述事實，有人提出可應用GH治療骨髓功能衰竭、免疫功能低下以及抗衰老。

2 .PRL PRL存在於所有脊椎動物體內。在低等變溫動物，PRL可能主要參與對滲透壓、生長、發育和代謝等的調節。而一地哺乳動物及鳥類，PRL與生殖功能密切相關，如刺激哺乳動物乳腺的發育和分泌乳汁，雄性附性器官的生長和分泌，加速雌體的黃體生成及溶解等。在分子結構上，PRL與GH及胎盤催乳素均二盼相似，且PRL與GH的各血特異性受體錄屬於紅細胞生成素受體超家族。同GH相似，PRL也對免疫功能珍有正調節作用。

PRL不僅促進乳腺發育和泌乳，還能提高乳腺中分泌IgA的細胞數目，淋巴細胞遊走進入乳腺。母乳中PRL濃度與嬰兒血漿IgG及T淋巴細胞數目成正相關，說明母乳餵養是重要的免疫刺激作用。去垂體動物於腎囊下埋植同種異體垂體後，可恢復多種免疫功能，如抗SRBC的抗體形成，對DNCB的接觸致每及佐劑性關節炎的發生。已知移植垂體主要分泌大量的PRL，故PRL可能是移植重體恢復免疫力的主要因素，因為單純給予PRL媃中恢復去垂體動物的免疫機能。反之，向去重體動物注射抗PRL抗血清，則支物發生貧血甚至死亡。抑制PRL分泌的藥物也同樣抑制動物對DNCB的接觸性超敏反應。

PRL的免疫調節作用涉及如下方面：①促進抗體合成；②刺激法氏囊細胞的分裂增殖；③促進胸腺組織的增生，誘導腈胎期胸腺細胞表達Thy-1抗原及T細胞抗原；④與IL-2協同刺激T細胞的克隆增殖，並誘導其表達IL-2R，對克隆的 T細胞L2株系，PRL也與IL-2協同誘導其表達干擾素調節因子（IRF-1），C-myc，ODC（鳥氨酸脫羧酶）、組蛋白及cyclin B等分子，促進T細胞的增殖；⑤刺激大鼠Nb2淋巴瘤的增殖，並抑制Dex引起的DNA斷裂，防止及對抗 Nb2細胞的Dex作用的凋零；⑥激活Mφ；⑦激活NK細胞，並與IL-2協同誘導LAK活性。

3.ACTH ACTH為39肽，可影響多種免疫細胞。在整體水平，ACTH的效應至少經由二條途徑，其一是刺激GC的分泌而間接引起免疫抑制，其二是藉助其在免疫細胞膜上的特異受體而直接影響免疫功能。ACTH純製劑引起胸腺萎縮及脾萎縮，伴有淋巴細胞數目減少，而去腎上腺後此效應仍然存在。

（1）ACTH對B細胞功能的調節：ACTH在體外可抑制T細胞依賴性抗原（如SRBC）及非信號依賴性抗原（如DNP-Ficoll）的抗體反應，減少PFC數目。此作用具有明顯的ACTH分子結構特異性，如ACTH（1-39）為抑制性的，而ACTH（1-24）無效。ACTH還可與IL-2或DCGF協同刺激正常的B細胞生長和分化。對BCL1細胞系而言，ACTH可能以自分泌方式促進其增殖。

（2）ACTH對T細胞功能的調節：ACTH抑制T細胞產生IFN-γ，並調節IL-2的生成。新近發現，Jurkat細胞膜上CD3分子的γ鏈磷酸化過程也受ACTH的負性調控。ACTH能增強混合淋巴細胞反應（MLR）中的細胞毒作用。此外，ACTH能完全陰止IFN誘導Mφ的殺傷腫瘤活性，並抑制腹腔Mφ的MHCⅡ類分子表達。

4.β-END β-END與ACTH來源於共同的前體POMC，由於β-END既能自重體釋放，也可在免疫細胞中合成，且其受體廣佈於多種免疫細胞，故β-END具有廣泛的免疫調節作用。

（1）β-END對T細胞的影響：β-END可促進T細胞的增殖反應，但也有相反報道。β-END還能抑制T細胞表達IL-2R，抑制人外周血T細胞（HPBTL）的玫瑰花環形成率，改變T細胞膜上CD3原的表達，影響PHA引起CD3γ鏈的磷酸化以及干擾CD3-TCR複合物的內化過程。

（2）β-END對其它免疫細胞的影響：β-END以劑量依賴方式促進NK細胞的細胞毒作，並可活化Mφ促進其 吞噬和趨化活性，並可調節MHC Ⅱ類分子的表達。

除β-END外，α-END，γ-END強啡肽（dynorphin），M-ENK及L-ENK等阿片肽類均可藉助各種阿片樣受體調節免疫細胞的功能。

5.CRH 作為41肽的下丘腦激素，CRH至少經由二條途徑影響免疫機能：CRH可單獨或與AVP協同刺激ACTH的釋放而激動GC的分泌，後二者均具有廣泛的免疫抑制效應；CRH藉助免疫細胞膜上的受體而直接影響免疫細胞。鑒於CRH可由胸腺及脾臟等免疫器官合成，故CRH可能具有重要的生理性免疫調節作用。CRH抑制人外周血單個核細胞分泌IL-1β及IL-6，CRH可能首先抑制IL-1β的生成，引起IL-6繼發性分泌減少。妊娠時CRH及GC的血漿中濃度均升高，故可能抑制母體對胎我的免疫反應。

也有文獻報道了CRH的免疫增強作用，CRH可刺激人外周血單個核細胞分泌IL-6，抑制IFN-γ的分泌，但不影響此類細胞的增殖及IL-1β的分泌。有報道nM水平的CRH能刺激人外周血單個核細胞分泌IL-2及IL-1，增強LPS及PHA分別對IL-1及IL-2的促分泌反應，刺激β-END的分泌。CRH亦能促進淋巴細胞的增殖，IL-2R（Tac）的表達水平，並可調節NK細胞介導的殺傷細胞作用。

6.LHRH 胸有少脾臟不僅含有CRH及其mRNA，也有CRH的受體表達，且此類受體直接分布於大鼠及小鼠的淋巴細胞上。目前認為，胸腺可能是衰老的時釧。老齡大鼠胸腺重量呈進行性減輕，同時伴有CRH受體數目的減少，而給予CRH強效類似物（LHRHA）可逆轉這些改變，並在單用或合用ConA時促進胸腺細胞的增殖反應，刺激IL-2R的表達。LHRH-A主要影響CD4+或CD8+T細胞亞群。雄鼠去勢也可引起類似變化，如再給予LHRH-A則呈協同作用。LHRH在體內或體外均具有促進免疫功能的作用。

7.SP 在從多神經肽中，SP的免疫調節效應研究最為廣泛和深入。SP可影響所有的免疫細胞。

（1）SP對人外周血淋巴細胞的作用：SP有劑量信賴性的促進淋巴細胞增殖效應，並加強ConA及PHA的刺激反應，SP受體拮抗劑可抑制此反應。因此SP可能是T細胞的絲裂原或輔助絲裂原。SP還可刺激小鼠脾淋巴細胞、腸壁Peyer氏結及腸系膜淋巴結淋巴細胞的增殖。SP及其N端片斷SP1-4可防止大鼠應激所致的胸腺萎縮，在對鎳過敏的個體，SP加強硫酸鎳的促T淋巴細胞增殖效應。另有發現，SP不依賴受體介導亦能升高人T細胞內Ca 2+ 濃度。

（2）SP對B細胞的作用：SP促進B細胞分泌Ig的報道較為一致。SP刺激體外培養小鼠Peyer氏結、腸系膜淋巴結及脾臟來源的B細胞IgA的合成分別增加約300%、50%及70%。體內給予SP1-7日後，上述三種組織的淋巴細胞在培養時IgA及IgM的合成明顯增加，此作用為生理性的，因所用SP劑量在生理波動範圍內。SP對IgA合成的影響最明顯，提示SP參與調節憉部免疫。

（3）SP對單核-巨噬細胞的作用：SP既能促進其吞噬和趨化遊走活性，又可刺激其的氨化爆發反應（oxidative burst），促進多種介質的釋放，且所需DP嘗試較低。如小鼠腹腔Mφ及人外周單核細胞的SP及SP1-4作用下吞噬功能增強，SP刺激豚腹腔Mφ的有氧呼吸，加強花生四烯酸的代謝，生成和放出O2-、H202、TXB2、PGE、6酮PGF1α、LTC4及溶酶體酶ADGase（β-D-2-乙醯氨-2-脫氧葡萄糖苷酸酶）等，SP促進人外周血單核細胞釋放IL-1、IL-6及TNF-α，促進IFN-γ的合成與分泌，誘導小鼠Mφ細胞系P388D1細胞釋放IL-1，SP可還與M-CSF協同刺激小鼠骨髓單核-巨噬母細胞系的增殖反應。通過以上作用SP間接地調節Mφ與T細胞間的識別、抗原加工及提呈等過程。

（4）SP對中性粒細胞及嗜酸性粒細胞作用：SP在生理濃度即可刺激人多形核白細胞的趨化運動，明顯增強C5a 所致的中性粒細胞趨化、遊走運動及吞噬殺菌活性。SP還能促進中性粒細胞粘附於支氣管上皮細胞，故可能參與呼吸道的病理過程。此外，SP可通過肥大細胞而促進粒細胞的浸潤。SP對嗜酸性粒細胞的影響不甚明了，但SP同樣由肥大細胞脫顆粒而吸引嗜酸性粒細胞的滲出和遊走，缺乏肥大細胞的WBB6F2-W/Wγ及WCB6F2-SL/SL2系小鼠無此反應，而當這類小刀竕別移植同種骨髓細胞或局部注射小鼠肥大細胞後，皮下給予SP即可引起該部位的嗜酸性粒細胞的滲出反應。

（5）SP對肥大細胞的作用：在人及多種實驗動物均證明了SP刺激肥大細胞釋放組織胺的效應。SP不促進5-HT自大鼠肥在細胞的分泌。SP誘發組胺及5-HT釋放反應十分迅速，30秒內釋放量可達最大值的90%，並依賴於糖酵解和氧化磷酸化過程。SP的這一作用是由G蛋白介導的，不需要胞外Ca2+的存在，也不引起IP3及DAG的含量變化，且IgE誘發的組胺釋放與SP的效應間無交叉脫敏現象。肥大細胞能表達及分泌許多細胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-3、IL-4、IL-6和GM-CSF等，SP則選擇性地促進肥大細胞系CFTL12表達TNF-αmRNA及釋放TNT-α。上述作用表明SP對肥大細胞的影響與過敏疾病的發生和發展有密切的聯繫。

（6）SP對其他細胞的作用：SP促進成纖維細胞、滑膜細胞等結締組織細胞的增生，並協同IL-1的致成纖維細胞增殖活性，並可刺激其釋放膠原酶及PGE2。險些，SP誘發肥大細胞分泌組胺，從而引起血管擴張、血漿外涌及炎性細胞浸潤，導致局部充血水腫。在潰瘍性結腸炎、十二指腸潰瘍、類風濕性關節炎及佐劑引起的實驗性關節炎等病變部位，SP含量明顯升高，胸膜腔炎性滲出液中及家兔內毒素休克時血中SP濃度也上升，這些事實均提示SP作為一種炎性介質參與重要的免疫病理過程。

8.血管緊張素Ⅱ（AⅡ） 對AⅡ的免疫調節效應了解不多。已證明AⅡ刺激人外周血單核細胞氧化爆發反應，增強其胞內傷能力，但不影響其化學趨性，低濃度AⅡ（10-9M）的作用由對百日咳毒素（PTX）敏感的G蛋白介導，引起胞漿中Ca2+濃度上升；而高濃度的AⅡ（Ca-6M）引起Ca 2+ 內流加速，PLA2活性增強，刺激花生四烯酸的代謝及促進PKC的移位。

9.SS SS可使大鼠灌流肝臟Mφ的胞飲活動增強，並以溫度及Ca2+依賴方式刺激大鼠腹腔肥大細胞釋放組胺。SS還能對抗VIP引起的大鼠淋巴細胞中腺苷酸環化酶活性增加。

10.FSH（卵泡刺激素follicle-stimulating hormone）及LH（黃體生成素，luteinizing hormone） 胸腺外皮質層有LH免疫陽性細胞的分布，而在其內層皮質和髓質有FSH免疫陽性細胞的分布，提示LH和/或FSH可能參與胸腺細胞的發育和功能。

11.胰島素 在小鼠，胰島素可改變ConA引起的淋巴細胞增殖反應，與LPS聯合應用可增加抗體形成細胞數目，胰島素在不改變血糖濃度劑量時能加強小鼠過敏性休克的發生，並抑制角叉菜膠所致的足墊的腫脹。在人體，胰島素可促進MLR中的DNA合成，抑制ADCC功能。生理嘗試的胰島素即可加強單核細胞的纖溶性，促進其對靜止顆粒的吞噬，並提高多形核白細胞的趨化活性。

（四）經典神經遞質

1.兒茶本分胺 從支配淋巴器官的神經末梢釋放的去甲腎上腺素（NE）及腎上腺髓質釋放的腎上腺素（Adr）和NE，經由α及β受體影響各種免疫細胞及免疫功能。兒茶酚胺的作用複雜多樣，報道不盡相同。異丙腎上腺素可引起小鼠胚胎胸腺細胞表達Thy-1抗原。Adr可降低人T淋巴細胞對絲裂原刺激的增殖反應，降低體液免疫應答，導致抗體合成減少及I型超敏反應受抑制。對吞噬細胞影響的研究結果不一致，如Adr和NE在生理濃度時抑制Mφ分泌IL-1，而另有報道稱α2受體興奮促進Mφ釋放TNF。Adr和NE抑制吞噬細胞的趨化遊走及吞噬活性。兒茶酚胺還降低移植排斥反應，改善GVHR。新近發現，兒茶本分胺還可作用於腦血管內皮細胞，促進MHC I及類Ⅱ類分子表達，但NE季節低人星形膠質細胞瘤MHCⅡ類分子的表達。

2.ACh 膽鹼能藥物如氨甲醯膽鹼（carbachol）可升高人外周血T細胞的E花環形成率，此反應可被阿托品所阻斷，說明有M受體的參與。Ach還經由M受體提高大鼠T淋巴細胞的細胞毒作用，促進PHA所致的淋巴細胞轉化和蛋白質合成。在離體人肺組織，ACh刺激組胺的釋放，此效應亦受阿托品的拮抗。低劑量的ACh直接刺激肥大細胞釋放組胺。ACh參與腸敏反應的發生，如牛乳中含β-乳球蛋白，可引起對牛乳的過敏反應。β-乳球蛋白能誘發迷走末梢釋放ACh，可為腸道內源性免疫介質。

3.5-HT 5-HT即可作為神經遞質，亦可由血小板及肥大細胞釋放。5-HT能解除T細胞增殖的抑制因素，影響NK細胞活性，抑制Mφ表達Ia分子。

4.褪黑素 松果體與免疫功能與有密切的聯繫。以藥物阻斷松果體的功能、摘除松果體或動物連續光照等措施，均顯著減少初次抗體合成反應及抑制混合淋巴細胞反應。而經予褪黑素可逆轉這些變化。褪黑素還可促進小鼠脾細胞生成IFN-γ。

三、應激對免疫系統的影響

（一）經典的應激概念

各種傷害性刺激引起的一系列非特異的定型反應均可稱為應激，表現為下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸系（HPA axis）及交感神經-腎上腺髓質系統的興奮，並伴有眾多組織和器官的功能變化。應激不僅取決於外界環境因素的變動，還肥個體心理因素的影響。

構成應激性刺激的內外環境因素，可分為軀體性為主的、以心理性為主的及混合型三類（表10-3）。

表10-3 應激時血漿中激素水平的變化趨勢 <br> 增多： 兒茶酚胺，NE，Adr,dopamine

CRH-ACTH-GC

β-END，HG，PRL，suppressin

ADH,RAA(renin-angiotensin-aldosterone)

NPY

PGSs,TXs,kinins

IL-1,IL-6

降低 insulin,LH,testosterone,TSH(寒冷時除外)

註：部分引自徐仁寶（1991）

（二）應激對免疫系統的影響

十餘年來，應激對免疫系統的影響倍受重視。動物實驗及人體觀察證實，應激對免疫的影響主要是抑制性。

（1）以電擊作為痛性應激刺激，可降低大鼠淋巴細胞對PHA的增殖反應，這一作用有明顯的組織差異，如脾臟淋巴細胞較易對電擊刺激發生適應。電擊還可減弱脾臟中NK細胞活性，抑制Mφ生成H 2 O 2 。這些改變主要是由阿片樣受體介導的。

（2）以2-脫氨葡萄糖（2DG）抑制細胞對葡萄糖的氧化和利用作為代謝性激模型，也獲得類似結果。此應激反應可減少實驗性自身免疫性疾病的發生率及其嚴重程度。

（3）實驗動物的飼養條件，特別是每籠飼養動物只數等因素亦明顯影響機體的免疫力，如使T細胞依賴性抗體生成減少，T細胞轉化率降低。此種影響有種屬差異和性別差異，所產生的影響為一過性，的主要影響Th細胞，IL-2的生成，且不依賴於腎上腺的的存在與完整。

（4）應激降低小鼠對HSV感染的免疫力，減少脾臟中細胞毒性淋巴細胞數目，增加小鼠實驗性腫瘤的的轉移率。

（5）人類外科手朴作為一種典型的應激刺激，可導致血漿中激素和細胞因子濃度的變化，如GH、T4及IL-2等降低，而 GC及IL-6升高，這些變化可被PG合成阻斷劑消炎痛所阻斷，淋巴細胞對PHA的反應降低。兒童腦損傷後，血中淋巴細胞減少，以Th及Ts的減少為最明顯，同時白細胞的吞噬能力下降，IgM降低而IgA含量上升。機體缺氧後，首先引起外周血淋巴細胞增多，CD16+細胞增加，NK細胞活性及受刺激後的活性均上升，隨後伴有細胞數目的減少。

（6）心理因素對人免疫功能的影響較為顯著。如觀看外科手術電影構成被動應激，可降低淋巴細胞對ConA的反應，減弱B細胞對PWM刺激的增殖反應，但以進行緊張心算作為主動應激時，僅表現出淋巴細胞對ConA所致的增殖反應下降。孤獨感強或易激惹等個性心理特徵能明顯影響分裂原對淋巴細胞的促增殖反應，同時IL-2R表達水平下降。考試壓力及婚姻不和等情感性應激刺激常伴有血中抗HSV、抗EBV或抗巨細胞病毒的抗體滴度上升，CD4+細胞及NK細胞的百分比率及活性也相應降低，提示應激可能降低免疫力，使體內潛伏病毒激活。另外，精神疾患伴有免疫功能失調亦是公認的。

（7）心理性應激與許多人類疾病的發生和發展關係密切。如在回顧性或前瞻仰性調查研究中發現，兒童型糖尿病、Crohn"s病、類風濕性關節炎、眼葡萄膜炎、Graves病及上呼吸道感染等疾病與各種心理應激事件有不同程度的關聯。這些心理應激事件中，突出的有親人去世、離婚和失業等生活變故。心理性應激也可能提高腫瘤發生率和轉移率。

對應激的可控制或預見性能有效地改善或不出現應激反應。短期應激刺激呈現免疫抑制，而較長期應激則常引起免疫增強。如以聲音為應激條件時，小鼠NK細胞活性、淋巴細胞對PHA等的增殖反應即是如此。溫和急性的應激訓練，可提高淋巴細胞轉化水平。

（三）應激影響免疫功能的機理

各種應激引起免疫功能改變的機理較為複雜，舉例如下。

（1）CRG-ACTH-GC軸系統的激活。

（2）交感-腎上腺髓質系統的激活。

（3）阿片肽類的參與如，β-END、M-ENK、L-ENK、Dynorphin等。

（4）GH、PRL、α-MSH分泌增加，LH、FSH、TSH（冷刺激除外）等分泌減少，α-MSH可對抗細胞因子激活HPA軸系的作用。

（5）IL-1、IL-6等的釋放。

（6）垂體前葉生成的suppressin(暫譯抑制素)，為63kDa的蛋白質，具有較強的免疫抑制效應，由ACTH、GH及PRL等刺激細胞生成，故可推測其為應激性激素，參與對免疫功能的抑制性調控。

（7）應激時血清中出現多種免疫抑制因子。如手術、燒傷、失血等均刺激機體生成多種血清免疫抑制因子，可抑制淋巴細胞生成IL-2與GC及PGE2等無關。非創作性應激也可引起血清中出現一種免疫抑制因子，其性質為耐熱的6kDa的多肽，可抑制正常小鼠淋巴結淋巴細胞的增殖，該因子的生成需中樞神經系統的參與，但不涉及腎上腺素及β-END。

由於應激時眾多神經內分泌功能變化，可以多重途徑和水平改變機體的免疫力，特別是近年血清免疫抑制因子及腺垂體的suppressin的發現，將有助於闡明應激時神經免疫內分泌相互作用的變化規律及生理或病理意義。如應激時的免疫抑制可保護機體免受更嚴重的損傷，但另一方面卻降低機體對病原體的抵抗力和免疫力，容易引起感染或腫瘤的發生。

四、神經系統定位損毀對免疫功能的影響

（一）中樞神經結構損毀的效應

早期有關中樞神經系統影響免疫的工作主要採用於核團及束路損毀技術，如電解損毀、手術切割或化學損毀等方法。在 1958年即觀察到下丘腦結節部的破環可改變過敏等免疫反應的發生和發展。以後研究進一步發現，中樞神經系統中許多部位損傷後均可引起免疫機能變化，如下丘腦內許多核團損毀，常引起抑制效應，提示這些區域為免疫反應增強區。損毀下丘腦前區後，脾細胞及胸腺細胞的數目減少，抗原及絲裂原刺激所致的淋巴細胞增殖反應減弱，不易發生實驗性變態反應性腦炎。小鼠下丘腦腹內側部、背內側部及弓狀核的破壞導致NK細胞活性降低。嚙齒動物的結節漏斗區損傷可促進腫瘤生長。在邊緣系統，核團損毀的結果多為免疫增強效應，如乳頭體、海馬列及杏仁核的破環均表現為提高淋巴細胞的增殖水平，海馬破壞還增加胸腺細胞數目。人大腦皮層受損後的免疫機能變化似有某些特點，即左側皮層損傷伴有脾細胞數目降低，淋巴細胞增殖反應減弱，NK細胞活性下降，但右側皮層受損則無上述改變，提示大腦皮層在免疫機能調控上的分工及側化。臨床觀察說明，左利者易患免疫性疾病也支持上述實驗結果。由於單側皮層損傷後的免疫變化於術後3周消退，這提示可能有某種代償性機制的存在。雞胚腦部分切除或損毀可引起胸腺上皮細胞的減少，提示在胚膙發育期，神經系統與免疫系統間即有功能的聯繫。

以上工作也存在一些特解難題。其一，從方法學角度考慮，中樞結構損毀難以做到高度局限精確，常殃及許多結構和通路，故引起的免疫狀態改變很難認為是部位或區域特異的。其二，這些效應的發生途徑及機制絕大多數尚不清楚，僅少數資料表明：中腦導水管及穎核損毀後的免疫增強效應系由副交感神經對胸腺的直接支配所介導的；中樞損毀效應不涉及 GC，但與重體激素有關。

（二）外周神經損毀的效應

脾神經切除後，小鼠對 SRBC刺激的抗體反應增強，新生及成年動物整體給於6-羥多巴（6-OH-OA）可選擇性破壞外周交感神經，結果使T細胞非依賴性抗原刺激引起的免疫應答增強。

切除免疫動物單側的第二頸交感神經節能加強同側引流區淋巴結的 PFC數目，用α-甲基酷氨酸以抑制腎上腺髓質激素的合成則可進一步加強此反應，說明交感神經去甲腎上腺素能系統對免疫的緊張性抑制效應。外周交感神經的免疫調節作用亦存在種屬差異，例如小鼠對交感神經損毀所引起免疫變化較大鼠更明顯。

五、條件反射對免疫功能的影響

（一）免疫性條件反射的研究概觀

俄國學者的早期研究工作已發現可針對免疫應答建立起經典式條件反射。至70年代，採用以免疫抑製藥物環磷醯胺為非條件性刺激（unconditioned stimulus, US），以飼飲糖精水的味覺刺激作為條件刺激（conditioned stimulus, CS)，同時給大鼠上述兩種刺激，經過一段時間後（3日），再單獨給予CS，可引起明顯的免疫抑制，表明為T細胞依賴性抗體（抗SRBC）合成減少，而對照組均無此反應，說明已建立起能改變免疫應答的行為式條件反射。以後的研究表明，同樣可建立起對細胞免疫的條件反射，並可用以延長患自身免疫性疾病（紅班狼瘡）小鼠的壽命。另外，條件反射也可導致免疫增強效應，如提高NK細胞活性等。表10-4歸納了行為式條件反射引起的免疫應答改變。

表10-4 行為式條件反射引起的免疫效應變化 <br> 條件刺激 環磷醯胺 免疫變化

味覺 環磷醯胺 針對SRBC的抗體反應↓

抗TNP-LPS抗體↓

抗流產桿菌抗體↓ GVH↓

延長患自身免疫性疾病小鼠的壽命

佐劑性關節炎病變關輕

脾NK細胞活性↓

抗淋巴細胞血清、左 混合淋巴細胞反應減低

旋噗唑 血中CD8+↓

嗅 覺 抗原（BSA+佐劑） 抗原引起的組織胺釋放↑

polyI:C NK細胞活性↑

對腫瘤抵抗性↓

嗅覺+燈光（移植過程） 同種異體皮膚移植物 細胞毒性T淋巴細胞前體↑ 引自：Grossmann,Hervberman和Livnat（1992）

（二）免疫性條件反射的發生機理假說

條件刺激引起免疫功能改變的機制尚不清楚，GC濃度上升並不能完全解釋條件反射導致的免疫抑制效應，因為以US刺激海豹發GC分泌時並不改變免疫應答。目前有兩種學說解釋條件反射的免疫調節機理。

1.腦內關聯性學習模式（associative brain learning paradigm)　該學說認為US引起的免疫信息和CS信息作為兩個相關信號，可激活兩種神經通路，並且在兩個中樞神經環路間建立和強化相關的聯繫（結構的功能性的）。嗣後單獨給予CS時，這兩個環路均被激活，由此引髮針對免疫系統的選擇性信號，即對免疫應答產生調節作用，以圖10-3表示如下。

圖1-3 腦內關聯性學習過程模式

根據Grossmann,Heberman和Livnat等（1992）修改

註：US:非條件刺激 CS：條件刺激 IR：免疫應答 <br>

2.免疫系統內部的關聯性學習模式 （associative learning within the immune system） 其核心內容是將CS的關聯性學習過程定位於免疫系統內部。當抗原或藥物刺激淋巴細胞時，某些淋巴細胞對由此生成的輔助信號的敏感性增強，同時中樞神經系統對條件刺激發生反應，引起外周激素或遞質的釋放增多。這樣，激活的淋巴細胞可同時對兩套信號發生反應，並有定型化免疫應答的記憶功能。當單獨用CS刺激，CS引起相應的神經源性輸出信號，產生對這些免疫識記細胞的重複刺激信息，導致此類細胞激活，引發定型化免疫應答。如同時給予CS和US，則免疫應答較單獨給予CS時更為明顯。條件反射對免疫功能調節的實質是同時激活的淋巴細胞和輔助細胞獲得對CS和US雙重信號發生識記和定型反應的能力，以圖10-4表示。

（三）免疫性條件反射發生途徑實驗分析

目前，許多證據支持前述第一假說，如以樟腦氣味為CS，以Poly I-C為US，在小鼠建立起條件反射，結果引起脾臟中NK細胞活性增高。以後單用CS亦可觀察到NK細胞的活性上升。進一步分析了這一條件反射的發生機制及途徑，取得下述認識。

（1）由於Poly I-C能模擬病毒感染而明顯促進IFN-β的分泌，因此單用IFN-β可取代Poly I-C成為US。

圖10-4 免疫系統內的關聯性學習模式

註：CS：條件刺激 US：非條件刺激 IS：免疫信號

NS：神經系號 IR：免反應答

（2）為探討IFN-β是如何參與反射建立的，向枕大孔池注射100U的IFN-β也引起脾臟中NK細胞活性上升，而同劑量的IFN-β靜注無效；將IFN-β抗體注入枕大孔池，可阻斷條件反射的建立，但不影響US引起的反應。

（3）US以劑量依賴性方式影響免疫功能，如PolyI-C 10μg/小鼠能增加脾臟的NK細胞活性，但所生成的IFN-β少，不足以建立條件反應。PolyI-C 20μg/小鼠足以升高脾臟中IFN-β、IFN-α及其mRNA。以IFN-β注入體內作為US時，其劑量需達10000U方有效，而向枕大孔池中注入100U的IFN-β即可生效，因此以PolyI-C為US的中介信號為IFN-β，此信號可上傳到腦內。

（4）CS為嗅覺刺激，US為給予免疫增強劑OolyI-C，此二種信號整合的部位可能在下丘腦。已發現條件反射的建立受多種因素的影響：預先給予納屈酮阻斷阿片肽的效應也阻斷條件反應的出現，但用不透過血腦屏障的阿片受體阻斷劑QNTX則無效，提示CS引起NK細胞活性上升的條件反射可能需阿片肽的參與，且可能作用於中樞神經部位。

（5）以藥物耗竭中樞兒茶酚胺，可防止條件反應的發生，提示中樞內兒茶酚胺參與條件反射的建立和再現。

上述結果說明，條件反射的建立涉及兩種記憶，其一為存貯於嗅覺系統中的CS記憶，其二為CS和US關聯記憶，存貯於感覺系統以外的中樞部位，有可能是下丘腦。這與第一個學說相吻合。