大象為什麼不得癌症？
體型大的動物細胞分裂次數更多，理論上經歷的隨機突變也更多，從而更傾向於患上癌症，但為什麼大象的患癌概率並沒有更高呢？這或許是因為它們擁有多餘的抗腫瘤關鍵基因拷貝。
撰文 尤恩·卡拉韋（Ewen Callaway）
翻譯 史靜雯
審校 楊一森
兩項獨立的研究表明，大象擁有多餘的抑癌基因拷貝，這為它們幾乎不患癌症的現象提供了可能的解釋。
大象為什麼不得癌症？這一著名謎題其實是在20世紀70年代被英國牛津大學流行病學家Richard Peto以另一種形式提出的。Peto注意到，從總體上看，癌症的發生率和生物體型大小或者年齡並沒有太大的關聯。這一點著實令人驚訝：相比於小體型和年輕個體，大體型或者年長的動物細胞分裂次數更多，理論上應該經歷更多的隨機突變從而更傾向於患上癌症。Peto猜想其中存在某種內在的生理機制來保護細胞隨著個體年齡或者體型的增長免於癌變。
這周發表的兩篇獨立研究論文對Peto悖論給出了至少一種解釋。大象基因組擁有20個拷貝的p53（更恰當的說法是TP53）基因，而人類和其他哺乳動物卻只有一份拷貝。p53基因是已知的抑癌基因，能捕捉到DNA受損的細胞，表達出多份相關的p53蛋白，要麼修復損傷，要麼殺死突變的細胞。
大象傳說
關於TP53的功能研究著實花費了一些年頭。Joshua Schiffman是鹽湖城猶他大學的兒科腫瘤學家和科學家，他第一次聽說Peto悖論是在三年前的演化生物學會議上。亞利桑那州立大學的演化生物學家Carlo Maley在該會議上報道了他在非洲象的基因組發現了多個TP53拷貝。
Schiffman此前專註於研究如何治療缺失一個TP53等位基因導致癌症的兒童患者。當聽到Maley的講座後，他開始考慮大象是否擁有一些生物特性能夠幫助治療他的患者。於是他和還未發表研究結果的Maley合作，並且詢問了鹽湖城動物園的大象飼養員是否願意提供一些大象血液樣本以研究p53蛋白如何在哺乳動物白細胞上發揮功能。
與此同時，在2012年，芝加哥大學的演化遺傳學家Vincent Lynch正在準備一個關於Peto悖論的講座，思考其中可能的機制。Lynch說：「剛好在講座之前，我查找了大象基因組中的p53基因，發現存在20份拷貝。」
Schiffman和Lynch的團隊近期各自獨立發表了他們的研究發現——Schiffman組的論文發表在了《美國醫學協會雜誌》（Journal of the American Medical Association）上，而Lynch組的論文則發布在生命科學預印本網站（bioRxiv.org）上，正在eLife雜誌評審階段。
根據來自從條紋草鼠到大象的36種哺乳動物的屍檢報告，Schiffman研究團隊發現動物的體型大小和癌症發生率沒有關聯（根據團隊對上百隻被俘大象死亡的分析，只有大約3%的大象會患癌症）。
研究者發現，大象可以產生p53蛋白的額外拷貝，並且大象的血細胞似乎對電離輻射造成的DNA損傷非常敏感。相比於人類細胞，大象的細胞會在DNA損傷情況下以更高的速率完成自我摧毀的細胞凋亡過程。Schiffman認為，與進行DNA損傷修復相反，在演化過程中，大象細胞選擇通過殺死自己來把新生癌細胞扼殺在萌芽狀態。他說：「這是對Peto悖論的一個聰明解釋。」
龐大的體型
Lynch的團隊通過研究加州聖地亞哥動物園中非洲象和亞洲象的皮膚細胞得到了類似的結果。他們還發現，在另外兩種已經絕跡的猛獁象中也存在額外的TP53拷貝，但是在大象現有的親緣物種——海牛和蹄兔（一種小小的毛絨絨的哺乳動物）中卻只有一份拷貝。Lynch認為這些多餘的拷貝可能和種系一起進化，導致了大象龐大的體型。但是他認為還有其他生物機制參與其中。
倫敦癌症研究所的癌症生物學家Mel Greaves也同樣認為TP53並不是唯一的原因。「大型動物在體型變大的過程中，會變得越來越遲鈍，這可能會降低新陳代謝和細胞分裂的速率，或許也是降低它們得癌症概率的原因之一。」他解釋道。同時他又補充，保護機制只能提供這些幫助來避免癌症，「可是如果大象吸煙或者飲食不健康又會如何呢？這些保護機制真的還能抵禦癌症么？我很懷疑。」
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