2017年菌群藥物代謝新進展：腸道菌群-宿主互作對藥效的作用

導讀：

① 除了膽汁酸和短鏈脂肪酸，大部分腸道菌群的代謝產物及其生理功能並不為人所知，2017年發表了3篇相關領域的重要研究成果；

② Cohen等人發現細菌的脂類產物可調節宿主G蛋白偶聯受體的活性，並調節GLP1分泌和葡萄糖穩態；

③ Guo等人發現細菌的常見產物二肽醛可選擇性抑制一些人類蛋白酶的活性；

④ 細菌代謝能轉化化療藥物5-氟脲嘧啶，並影響其活性；

2017年我們對腸道菌群代謝的認知上升到了一個新的高度。讓我們對菌群-宿主的相互作用有了進一步的認識。基於對腸道菌代謝的理解，為個性化營養與醫療鋪平了道路。

腸道菌群代謝產物能直接影響到宿主代謝與免疫，對於健康狀態、疾病的發生髮展產生重要影響。菌群代謝產物極其多樣、複雜，這源於微生物基因組上具有廣泛而豐富的代謝潛能。儘管菌群在物種層面上研究較為清楚，但在細菌代謝組方面仍然是個「黑匣子」，除了膽汁酸與短鏈脂肪酸，我們對大多數菌群代謝產物了解十分有限，其生理作用、與疾病的關聯仍不清楚。

由於人類腸道菌群個體化差異巨大，我們大膽推測：一旦我們對微生物代謝外源物、營養物的代謝足夠了解，包括其產生的生物活性物質如何作用於人體細胞，那我們完全能夠開發針對菌群靶向調節的干預策略，促進基於營養微生物治療藥物的應用以及與微生物-藥物與宿主相互作用的優化。2017年發表了四項與之相關的重大研究，為揭示未知細菌代謝物的性質和生理作用，及其參與宿主蛋白酶的精細調節和藥物反應代鋪平了道路。

菌群-外源物-宿主相互作用的全新代謝通路

a.Gemellaspp通過N-油醯絲氨酸合成酶（NASS）產生N-油醯絲氨酸，通過激活GPR119受體調控GLP1的分泌與血糖平衡;

b.Clostridia綱的菌株通過非核糖體肽合成酶（NRPS）在合成蛋白質過程中產生二肽醛可以抑制人類組蛋白L的分泌，進而調節宿主腸道免疫系統。

c. 細菌如Escherichiacoli通過upp基因編碼的尿嘧啶磷酸核糖轉移酶（UPRT）將5?FU（5-氟尿嘧啶）代謝成具有細胞毒性的氟尿苷單磷酸鹽(FUMP),造成RNA損傷。

脂類代謝產物通過GPRS調控GLP1分泌和葡萄糖穩態

2017年8月Cohen等研究發現腸道菌群可以產生能特異性調節幾種G蛋白偶聯受體（GPCR）的活性的小分子的脂質代謝物。這項研究里Cohen和同事們用人類基因組計劃已發表的數據中鑒定了幾個N-acyl合成酶的基因，然後合成這些基因並在大腸桿菌中表達並且鑒定了其代謝產物。進一步用高通量GPCR活性篩選方法，發現小分子脂質代謝產物能夠促進或抑制GPCRs的活性。而腸道菌如Gemella spp的代謝產物N-oleoyl serinol能夠激活GPR119，與內源性配體油醯乙醇醯胺具有相似的作用。GPR119是治療糖尿病與肥胖的一個極具潛力的靶點，因為這個受體直接影響血糖平衡。沿著這個思路，研究人員用抗生素處理小鼠後移植將能表達 N-acylserinol的工程菌，提高了糖耐量與GLP1的分泌進而影響血糖。這項研究清楚地揭示了被忽視的脂類菌群代謝產物的重要作用。

二肽醛抑制人類組蛋白酶影響宿主免疫

Guo等人用Cohen類似的思路，結合生物信息學、異源基因簇表達及蛋白組學的方法，發現了一些新興的菌群代謝產物。這項研究關注的細菌二肽醛，由非核糖體肽合成酶基因簇產生的，在梭菌綱中非常常見。菌群中N-acyl合成酶的基因非常常見，在HMP 90%的樣品中均有發發現（n=148）。研究人員發現這些二肽醛能夠特異性抑制人類組織蛋白酶(主要是組蛋白酶L)的活性，並大膽推測這種效應能有助於腸道微生物作用於腸道上皮細胞及免疫細胞的溶酶體，進而調節人類腸道免疫系統。與Cohen的研究類似，Guo等人發現甘油、脂肪酸是二肽醛合成的前體物質。這些發現表明菌群有許多途徑利用營養物質，併產生影響宿主關鍵功能的代謝產物。

5-氟尿嘧啶經菌群代謝轉化並影響其療效

菌群與外源物（如藥物、環境毒素）相互作用還會產生許多副產物。外源物如藥物與微生物在體內的相互作用會影響藥效甚至產生毒性。已有研究發現腸道菌群能代謝化療藥物5-氟尿嘧啶並影響其療效。2017年Scott與Garcia-、Gonzalez等人進一步闡釋了菌群-宿主-外源物的複雜相互作用，發現5-氟尿嘧啶先被細菌代謝轉化為氟尿苷單磷酸鹽，會造成宿主RNA合成受損。臨床上5-氟尿嘧啶通過靜脈注射給葯卻也發生類似的效應，這就需要進一步驗證腸道菌群與宿主本身對這類藥物的在體內療效的影響有多少，事實上大多數化療藥物療效範圍非常窄，準確預測化療藥物的葯代動力學也是個極為熱門的研究領域，一旦明確菌群-藥物-宿主相互作用，達到增效減毒的效果，將對個性化醫療提供極大的幫助。

總結

研究腸道菌群與宿主複雜的相互作用，發掘細菌代謝外源物、營養物過程中產生的全新代謝產物需要全新的方法。藥物的增效減毒尤其需要考慮共生微生物的代謝作用。在發展精準醫療與個性化營養的同時更要評估腸道微生物的影響。

參考文獻：

Delzenne N M,Bindels L B. YEAR IN REVIEW[J]. 2017.

Cohen,L.J.etal. Commensal bacteria make GPCR ligands that mimic humansignalling molecules. Nature 549, 48–53 (2017)

Guo,C.J.etal. Discovery of reactive microbiota-derived metabolites thatinhibit host proteases. Cell 168, 517–526.e18 (2017).

Scott,T.A.etal. Host–microbe co-metabolism dictates cancer drugefficacy in C.elegans. Cell 169, 442–456.e18 (2017).