多重耐葯菌感染預測因素及治療選擇(分類新聞)

細菌對一種或多種抗生素產生耐葯,是世界範圍內一個重要且日益嚴重的臨床難題。抗生素耐葯現象不僅限制了臨床醫師對某些治療藥物的應用,而且會導致臨床治療失敗。因此所有的專業工作人員都應該對耐葯細菌的多樣性、流行趨勢、微生物學特性和適宜的治療手段密切關注。本文回顧了抗生素耐葯問題不斷增加的現狀,明確了哪些患者可能存在被耐葯細菌感染的高風險,總結出一個風險分層流程,指導如何慎用抗生素,並且提出在什麼情況下需要對那些確診或者疑似耐葯菌感染的患者使用碳青黴烯類藥物,如厄他培南。耐葯菌在全世界範圍內不斷增加不同國家以及不同臨床機構的大量流行病學研究顯示,耐葯菌的出現呈現增加趨勢。Turner在近期的一篇綜述中談到,超廣譜β-內醯胺酶(ESBLs)主要產生於大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌以及奇異變形桿菌。由於青黴素和頭孢菌素都對ESBLs無效,因而ESBLs和臨床治療關係緊密。此外,產ESBL病原菌往往對其他類型的抗生素也耐葯,如氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及哌拉西林/三唑巴坦等。產ESBLs 的大腸桿菌和克雷白桿菌菌株對許多抗生素的敏感性都比較低,包括哌拉西林/三唑巴坦、環丙沙星、左氧氟沙星、氨苄青黴素及慶大黴素等。事實上,如果把敏感性80%作為臨界點的話,只有碳青黴烯類抗生素對產ESBL菌的療效可靠。以上提示,抗生素治療的模式發生了深刻變化。應該主要著眼於解決多重耐葯的問題,而非單葯耐葯。對革蘭陰性細菌的抗生素選擇對臨床轉歸的影響考慮到多重耐葯(MDR)的不斷增加,合理選擇抗菌治療對於避免出現治療失敗至關重要。Bochud等在近期的一篇綜述中指出,早期、合理應用抗菌治療(定義為至少使用一種體外能有效抵抗病原菌的抗生素)能明顯改善革蘭陰性和革蘭陽性菌菌血症、重度膿毒血症和膿毒血症性休克患者的轉歸。例如,對於患革蘭陰性菌菌血症和膿毒血症的患者,與接受不合理治療的患者相比,合理的抗生素治療能使整體病死率減半(49%對28%,P<>哪些人具備革蘭陰性耐葯菌感染的危險因素為了幫助醫生區分攜帶耐葯病原菌患者和無耐葯菌患者,可以回顧以下預測標準(prediction rules)。預測標準1 與護理相關的革蘭陰性棒狀菌感染,往往是耐葯腸桿菌引發的,除非進行過有創性操作,否則非發酵菌引發感染的可能性不大。使用氟喹諾酮與氟喹諾酮耐葯的發生關係密切。預測標準2 在使用某種抗生素後發生感染,提示有可能對這種藥物產生耐葯,並且對所有聯合選擇藥物(co-selected agents)發生耐葯的可能性也有所增加。多重耐葯(MDR)的聯合選擇(co-selection)的含義是對青黴素、頭孢菌素類、氨基糖甙類、磺胺異 唑類或喹諾酮等存在耐葯。鑒於這些預測標準,通過評價患者和醫療衛生機構之間接觸的程度、早期抗生素治療史以及患者特點,建立了一個耐葯病原菌發生的風險分層體系(表1)。如果患者與醫療衛生單位沒有接觸過,沒有近期抗生素治療史,而且患者較年輕幾乎無合併症,就不必懷疑病原菌耐葯。如果患者曾經與醫療衛生機構(如近期住院、住護理機構、透析)有過接觸但沒有接受過有創操作,或者患者近期有接受抗生素治療史,應該考慮是否存在耐葯的腸桿菌(但不包括非發酵菌/非假單胞菌)。如果患者在醫院或ICU住了很長時間(如>5天)和(或)在有創性操作後發生感染,或者患者患有特殊的合併症以至感染假單胞菌的風險增大(如囊性纖維化、進展期AIDS),應該懷疑是否存在假單胞菌感染。多重耐葯和應用碳青黴烯類的新時代由於MDR的發生不斷增加,大量使用碳青黴烯類的時代已經來臨。MDR在革蘭陰性棒狀菌中很常見,多數產ESBL菌都是MDR。對於可疑產ESBL菌感染,碳青黴烯類是經驗治療最值得信賴的藥物,同時療效也優於其他類型藥物。厄他培南有別於其他碳青黴烯類的藥理特性根據藥物的抗菌譜的不同,可以將碳青黴烯類分為三大類。● 第1類(如厄他培南)有廣譜抗菌活性,抗菌譜覆蓋革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌,但對非發酵菌的革蘭陰性桿菌抗菌活性低;● 第2類(如亞胺培南、美羅培南)也為廣譜抗生素,並對銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌有抗菌活性;● 第3類(目前尚未上市)對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有抗菌活性。厄他培南(第1類碳青黴烯類)的藥理作用與其他碳青黴烯類完全不同,厄他培南的苯甲酸酯結構改變了整個分子電荷。電荷的這一改變,使得厄他培南與血漿中的蛋白高度結合,從而減緩藥物的清除,使半衰期延長,同時選擇性抗腸桿菌,而對非發酵革蘭陰性需氧菌沒有活性。給葯間期,厄他培南對敏感菌的血漿藥物水平超過MIC90靜脈給葯後的血漿厄他培南水平和各種類型病原菌的MIC90進行比較,有助於判斷整個給葯間期藥物的臨床抗菌譜。厄他培南對以下所有菌株的MIC90均≤1 μg/ml:腸桿菌、鏈球菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌以及厭氧菌。遊離藥物濃度高出該抑菌水平長達8小時以上,同時在靜脈輸注厄他培南 1 g後至少24小時內,平均血漿藥物濃度亦均高出該抑菌水平,這24小時也是推薦的整個給葯間期(圖1)。這些數據也表明了厄他培南對亞胺培南耐葯的假單胞菌選擇壓力極小,原因是厄他培南並不覆蓋這類病原菌。近期的三項研究結果說明了這一點。厄他培南治療後獲得亞胺培南耐葯的假單胞菌非常罕見在使用廣譜抗生素治療的過程中,腸內定植細菌往往可以通過以下方式產生耐葯:遺傳突變或誘變、外源性獲取、或者對於原本就已存在耐葯但無法檢測的病原菌,通過藥物選擇性壓力篩選出耐葯。耐葯菌定植的腸道成為傳播耐葯菌株的一個重要宿主。對患者腸道菌群培養物進行抗生素的療效以及敏感性檢測,可以早期發現耐葯菌株。OASIS-1、 OASIS-2、 及 STITCH是三項國際性、前瞻性、比較性臨床試驗,評價了三種不同抗生素在治療結束後對腸道菌群敏感性的影響,這三種抗生素都是治療腹腔內感染的常用藥。患者被隨機分組,接受厄他培南或哌拉西林/三唑巴坦治療(OASIS-1及STITCH)或是頭孢曲松加甲硝唑治療(OASIS-2)。在研究基線和研究結束後,分別取直腸拭子測定銅綠假單胞菌對亞胺培南或哌拉西林/三唑巴坦的耐葯率、腸桿菌對被檢藥物的耐葯率以及對萬古黴素耐葯的屎腸球菌和糞腸球菌的耐葯率。基線攜帶耐亞胺培南的假單胞菌的患者百分比為0,經厄他培南、哌拉西林/三唑巴坦或頭孢曲松加甲硝唑治療後,這一患者比例在每組中都輕微升高(<2%)。同時,oasis-1和oasis-2的數據提示,用厄他培南治療不會選擇出哌拉西林>總 結革蘭陰性桿菌對住院患者常用的抗生素容易產生耐葯,而且往往涉及多重耐葯,這就要求對患者做到治療個體化。我們需要建立一個風險分層流程,通過評估患者和醫療衛生機構接觸的程度、早期抗生素治療史以及患者特點等,以指導合理應用抗生素。碳青黴烯類是一類重要的治療多重耐葯革蘭陰性桿菌的藥物,對不懷疑有多重耐葯菌感染的患者要慎用。厄他培南適用於治療確診或疑似超廣譜頭孢菌素類藥物耐葯的腸桿菌感染,但不用於非發酵菌感染患者。厄他培南還適用於目標治療,以治療產ESBL菌感染為主。亞胺培南和美羅培南則適用於確診或疑似假單胞菌感染和不動桿菌感染患者的治療。(參考文獻略)
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