【轉載】對目前一線降壓藥物特點的總結

河北省秦皇島市盧龍縣醫院 王仁友摘

什麼是鈣離子通道拮抗劑？

鈣離子通道拮抗劑又稱鈣通道阻滯葯(calcium channel Blocker，CCB)，是指具有選擇性地拮抗鈣離子通道的作用，阻滯Ca2+經細胞膜上的鈣離子選擇性通道進入細胞內，而減少細胞內Ca2+與肌鈣蛋白的相互作用，使血管（主要是動脈血管）平滑肌舒張或心肌細胞收縮力減弱，從而產生降血壓效應。目前臨床所應用的鈣拮抗劑主要選擇性作用於L型鈣通道（α1亞單位），根據藥物分子結構及對組織的選擇性不同，可分為雙氫吡啶類（如硝苯地平等，動脈＞心臟）與非雙氫吡啶類（苯基烷氨類，如維拉帕米，動脈≤心臟；苯二氮類，如地爾硫卓，動脈=心臟）兩大類。二氫吡啶類主要作用是舒張外周和冠狀動脈，不阻滯房室結，不治療心律失常，其有力的血管擴張效果可使心率反射性增快。非二氫吡啶類有中度舒張外周動脈的作用，但它們直接阻滯房室結，減慢房室傳導，有負性肌力和減慢心率，可治療快速型心律失常，由於血管擴張效果可使心率反射性增快，因此大部分患者只是輕度減慢心率，大劑量使用時可出現I-III度傳導阻滯。根據其藥效學和葯代動力學性質分為第一代（如硝苯地平、維拉帕米和地爾硫卓）、第二代（如IIa類硝苯地平緩釋片、維拉帕米緩釋片和地爾硫卓緩釋片，IIb類如尼群地平等）和第三代製劑（氨氯地平及拉西地平）。

各類鈣離子通道拮抗劑的降壓特點有何區別？

第一代鈣拮抗劑均為短效製劑，其藥物半衰期短、清除率高，使高血壓患者的血壓和心絞痛患者的心肌缺血的控制很難實現24h的有效覆蓋，在清晨的血壓和缺血高峰期患者不能得到保護，同時其生物利用度低、波動大，引起個體內和個體間的藥物血漿濃度波動大，導致血壓波動增大。由於快速的血管擴張和交感神經系統激活引起反射性心動過速、心悸和頭痛，尤其以硝苯地平最為明顯，其長期使用會增加心血管疾病的發病率和死亡率。

第二代鈣拮抗劑的葯代動力學特性有所改善或血管選擇性有所提高，Ⅱa類為第一代鈣拮抗劑緩釋或控釋劑型，與第一代鈣拮抗劑相比，其血葯濃度達峰時間延長，起效較慢，血管擴張所致的副作用減少減輕，同時藥物半衰期延長，持續的時間延長，因而血壓波動減小。Ⅱｂ類鈣拮抗劑是通過在二氫吡啶環的基礎上進行分子學改造，提高了藥物對血管的選擇性，對心臟的負性變力性、負性變時性和負性傳導作用減弱，葯代動力學也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血漿濃度波動較大。

迄今為止僅有二氫吡啶類被鑒定劃分為第三代製劑，其主導藥物是氨氯地平，是通過對二氫吡啶環的進一步分子學改造，使其與血管平滑肌鈣通道有高度特異性的親和力，因而降壓作用起始緩慢，持續時間延長，其血漿半衰期在所有降壓藥物中最長（達35～50h），並且生物利用度高(64%)，穩態後谷峰血漿濃度波動小，是目前我們臨床上持久平穩降低血壓的理想選擇。大量的循證醫學證據表明，氨氯地平具有較強的心血管保護作用，長期使用可改善預後，同時也是鈣拮抗劑藥物中唯一被證實可用於收縮性心力衰竭的安全藥物。

如何在降壓治療中合理應用鈣離子通道拮抗劑？

從預防高血壓相關的腦卒中並防治冠心病的角度看，最佳的抗高血壓治療應達到：①晝夜一致的控制血壓，並降低血壓負荷值；②減少血壓變異性，具有平穩的抗高血壓作用；③防止與心血管事件高危因素相相關的晨起後血壓突然增高；④無反射性交感神經系統激活；⑤1次／日給葯，增加患者服藥的依從性。目前，諸如氨氯地平、非洛地平、拉西地平及硝苯地平控釋片等長效製劑鈣離子通道拮抗劑，已達到或接近這些目標。但是，有研究報道表明，短效鈣離子通道拮抗劑如硝苯地平，會增加冠心病患者的總死亡率，並且與劑量有關，因而當前已不建議用於抗高血壓治療，亦不主張舌下含服。一些大規模研究表明，鈣離子通道拮抗劑的抗高血壓療效顯著，單劑比較，略強於ACEI、利尿劑、β受體阻滯劑等，尤其是在低腎素性高血壓中，治療效果較其他抗高血壓葯更佳。與ACEI、利尿葯、β受體阻滯葯甚至α受體阻滯劑聯用，可增強抗高血壓效果。服用短效鈣離子通道拮抗劑者提倡改用長效製劑，已用長效製劑者可繼續應用。此外，有報道認為，清晨6時給予長效製劑對24小時平均動脈壓的抗高血壓效果要好於早餐後或晚餐後，使清晨血壓下降幅度增大，消除了清晨血壓波動高峰。

什麼是利尿劑？

利尿劑，顧名思義，是一類具有利尿作用的藥物。此類藥物直接作用於腎單位，影響腎小球濾過，特別是腎小管、集合管的重吸收和再分泌，最終產生促進水和電解質從體內排出、增加尿量、消除水腫的作用；其降壓機制包括兩個方面：一是通過其利尿和排鈉作用，減少血容量，使心排出量降低而降壓；另一個更重要的機制是通過使血管平滑肌鈉離子含量降低，減弱小動脈平滑肌對加壓物質的反應，從而使血管擴張而降壓。根據利尿劑的作用強度可分為：強效利尿劑、中效利尿劑、弱效利尿劑。強效利尿劑的代表是呋塞米，中效利尿劑的代表是氫氯噻嗪和氯噻酮，常用的弱效利尿劑有螺內酯、氨苯蝶呤、阿米洛利、吲達帕胺等。根據作用部位及作用機制大致可分為：

1．髓袢利尿劑（如呋塞米、托拉塞米及布美他尼等）

2．作用於遠曲小管近端的利尿劑（如氫氯噻嗪、氯噻酮及吲達帕胺）

3．保鉀利尿劑（如螺內酯、氨苯蝶呤及阿米洛利）

4，碳酸酐酶抑製劑（乙醯唑胺）

5．嘌呤類（如氨茶鹼）

在各種利尿劑中，由於噻嗪類藥物(主要是氫氯噻嗪)療效確切，價格低廉，其作為基礎降壓藥治療輕度高血壓已有30年的歷史，特別適用於輕、中度高血壓患者以及老年人單純收縮期高血壓、肥胖及高血壓合併心力衰竭的患者。

噻嗪類利尿劑的降壓作用機制？

噻嗪類藥物包括：氫氯噻嗪、氯噻酮及吲達帕胺，其利尿作用相似，口服後吸收迅速，2小時起效，4小時達峰，作用時間可維持6～12小時，利尿作用溫和。噻嗪類利尿劑主要作用髓袢升支粗段的皮質部和遠曲小管始端，影響Na+-Cl-共同轉運系統，抑制Na+-Cl-和水的重吸收，促進NaCl的排泄而產生中等強度的利尿作用，進而使得體內水鈉總量減少，使細胞外液和血漿容量減少，心排出量隨之減少，血壓下降。這些作用持續約數周后，血漿容量和心排出量逐漸恢復至治療前狀態，而此後其持續降壓作用主要與小動脈擴張、總外周阻力降低有關。

其擴張血管的機製為：①利尿排鈉使血管平滑肌細胞內Na+濃度減少，降低了血管平滑肌對兒茶酚胺、血管緊張素的反應性；②血管平滑肌細胞內Na+減少，Na+-Ca2+交換減少，使細胞內Ca2+減少，血管收縮性降低，此外，也可能與局部釋放前列腺素或其他血管擴張物質有關。

如何在降壓治療中合理應用噻嗪類利尿劑？

噻嗪類利尿劑中以氫氯噻嗪最常用，其作用溫和而確切，也可增強其他降壓藥的作用，故常與其他葯合用。研究證明，小劑量的氫氯噻嗪(12.5～25mg/d)不但有很好的降壓作用，副作用也很輕微，尤其適用於輕、中度高血壓及充血性心衰的治療。但是，由於氫氯噻嗪等藥物抑制髓袢後Na+-Cl-和水的重吸收，導致轉運到遠曲小管Na+增加，並與鉀交換增加，而促進，鉀的分泌和排泄，故長期應用易致低鈉、低氯、低鉀血症及鹼中毒。同時，由於噻嗪類利尿劑可致糖耐量降低或糖尿病（抑制胰島素的釋放及葡萄糖的利用），高尿酸血症（在近曲小管與尿酸競爭載體，干擾尿酸分泌），血脂代謝紊亂，腎功能不全惡化（血肌酐>290umol/L慎用）等，因而，在臨床上合併有耐量降低或糖尿病，伴高尿酸血症或有痛風，腎功能不全血肌酐大於290umol/L的患者，不宜應用氫氯噻嗪。

吲達帕胺是一種與噻嗪類利尿劑作用機制類似的藥物，但兼有直接血管擴張作用。其通過輕微的利尿和血管擴張作用而起到降壓的作用，利尿作用較氫氯噻嗪強10倍。同時各項研究表明，吲達帕胺降壓持久平穩，降壓療效可達24小時。與氫氯噻嗪相比，吲達帕胺的不良反應少，排鉀作用弱，對糖耐量和血脂無影響。

什麼是β腎上腺素能受體阻滯劑？

β腎上腺素能受體阻滯劑用於治療高血壓病已近五十年，其通過與細胞膜上β腎上腺素能受體的某些亞型（β1、β2、β3）競爭性結合，可逆性阻斷多個器官中β腎上腺能受體激活產生的作用，對機體代謝產生相應的生物學效應。例如，在心臟上，β腎上腺素能受體阻滯劑主要與β1受體結合，表現為負性頻率、負性肌力和負性傳導作用；在腎臟上，與β2受體結合抑制腎素的釋放；在肝臟上，與β2受體結合增加糖原的分解；在胰腺上，與β2受體結合抑制胰島素和胰高血糖素的分泌；在骨骼肌上與β2受體結合，表現為收縮血管，抑制葡萄糖的分解及K+的攝取，減弱骨骼肌的收縮力；在支氣管與β2受體結合導致氣管痙攣。根據該藥物對不同受體的選擇性可分為3種類型：非選擇性β阻滯劑（β1、β2），包括：普萘洛爾、吲哚洛爾、納多洛爾、索他洛爾；選擇性β阻滯劑（β1），包括：醋丁洛爾、美托洛爾、比索洛爾；兼有α1阻滯作用的β阻滯劑（α+β），包括拉貝洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾。

β腎上腺素能受體阻滯劑的降壓機制？

目前認為，β腎上腺素能受體阻滯劑主要是通過阻滯β1受體發揮降壓作用，β1受體主要存在於心臟、腎臟，由去甲基腎上腺素和腎上腺素所激動，表現出心肌收縮力加強、心率加快、血管收縮腎素分泌增加等，對β受體的阻斷主要通過降低心輸出量影響血壓，同時通過阻斷腎小球緻密斑的β1受體，抑制腎素釋放，從而發揮對腎素-血緊張素系統的抑制作用。而β2受體主要存在於肝臟、胰腺、骨骼肌血管平滑肌、支氣管平滑肌細胞上，主要分別介導分解和合成糖原、分泌胰島素、擴張骨骼肌血管和支氣管，阻滯β2受體可引起血糖升高，增加外周血管阻力及支氣管哮喘等，因而臨床上推薦盡量選擇β1高選擇性的β阻滯劑（美托洛爾對β受體的選擇性約為對β2受體選擇性的75倍，比索洛爾約為120倍）。此外，儘管兼有α1阻滯作用的β阻滯劑（如卡維地洛等）對β受體的阻斷作用非選擇性，但由於藥物對α1受體的阻斷作用，在很大程度上抵消了藥物對β2受體阻斷帶來的血管外周阻力增高、支氣管收縮等不良反應，因此不僅具有良好的降血壓作用，而且不良反應的發生率低，且心臟保護作用也在臨床研究中得到充分證實。

為什麼β腎上腺素能受體阻滯劑是高血壓合併冠心病患者的首選用藥？

β腎上腺素能受體阻滯劑既是抗高血壓藥物，又是抗心絞痛藥物，其通過阻斷心肌細胞β1受體的激動，具有減慢心率，降低心肌耗氧，擴張冠狀動脈，增加心肌供血等多種心臟保護作用。因此，在高血壓合併冠心病的治療過程中尤為重要。當高血壓病患者合併勞力型心絞痛或多數不穩定性心絞痛時，如無使用β受體阻滯劑的禁忌證，均應選用β受體阻滯劑。合理充分使用β受體阻滯劑可降低不穩定性心絞痛患者惡化為急性心肌梗死及梗死後患者再梗死和猝死的危險，降低總死亡率，急性心肌梗死早期應用，還可縮小梗死範圍。這一作用在糖尿病合併心肌梗死的患者比無糖尿病的心肌梗死患者更顯著。因此心肌梗死後，包括糖尿病患者心肌梗死後如仍有高血壓，在藥物選擇上應首先考慮β受體阻滯劑。

如何在降壓治療中合理應用β腎上腺素能受體阻滯劑？

β腎上腺素能受體阻滯劑不僅可以對抗交感神經系統的過度激活而發揮降壓作用，同時還通過降低交感神經張力而預防兒茶酚胺的心臟毒性作用、通過抑制過度的神經激素和腎素-血緊張素系統的激活而發揮全面心血管保護作用，包括改善心肌重構、減少心律失常、提高心室顫動閾值、抗慢性心力衰竭及預防猝死等，因此，在臨床上使用β阻滯劑治療冠心病、心肌梗塞、心力衰竭及快速型心律失常等亦具有堅實的理論基礎和I類適應證。對於單純高血壓患者、糖耐量異常和特殊人群如運動員，初始治療時不首選β受體阻滯劑。β受體阻滯劑對血糖代謝有不利影響，包括胰島素敏感性降低，還可能誘發低血糖癥狀，但這些問題通常容易處理，並不是β受體阻滯劑的絕對禁忌。而且，在特殊情況的降壓治療中，如可疑或確診主動脈夾層患者的降壓治療時，應首選β受體阻滯劑降低動脈收壓、減慢心率。單一降壓藥物療效不佳者需聯合用藥，推薦與β阻滯劑聯合的藥物包括：鈣拮抗劑、利尿劑和α受體阻斷劑。

為什麼β腎上腺素能受體阻滯劑不能突然停葯？如果需要停用應如何進行？

長期應用β腎上腺素能受體阻滯劑治療會使組織中β受體的表達上調，藥物特異性與β1受體結合，不會引起血壓上升，如果β受體阻滯劑治療突然中斷，由於大量β1受體可被應用促進心臟和血管收縮，形成血壓反彈，出現包括頭痛、心動過速、焦慮等多種不適癥狀。此外，患有缺血性心臟病的患者可因為β受體阻滯劑的突然中斷而誘發不穩定性心絞痛。而對β受體阻滯劑之間藥物種類調整不會引起血壓反彈。當我們要停用β受體阻滯劑時，可每3天減少50%的劑量，直至逐漸停葯，而不能突然停葯。

什麼是ACEI類藥物？

血管緊張素轉化酶抑製劑(ACEI)是通過競爭性地抑制血管緊張素轉換酶(ACE)，抑制血管緊張素I轉換為血管緊張張素Ⅱ，並且減少緩激肽的滅活，而產生降壓效應的。根據其與ACE分子表面鋅原子相結合的活性基團而分成巰基類（如卡托普利）、羧基類（如貝那普利、依那普利、雷米普利及培哚普利等）和膦酸基類（如福辛普利）等三類。在所有的ACEI中，羧基ACEI的組織親和力較高，而巰基和膦酸基ACEI的組織織親和力較低。各種ACEI對組織激肽釋放酶-激肽系統(KKS)親和力的排序與對組織腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)的親和力完全相同，鹽酸貝那普利=喹那普利>雷米普利>培哚普利>福辛普利>卡托普利，試驗結果表明，ACEI與組織ACE親和力越高，對組織ACE的阻斷越完全，療效越好。

ACEI類藥物的降壓機制是什麼？

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)在高血壓發生、發展中起重要作用，其中血管緊張素Ⅱ是主要的效應肽。ACEI抑制血管緊張素I轉換為血管緊張素Ⅱ，不滅活緩激肽，產生降壓效應。ACEI同時作用於RAS和激肽釋放酶-激肽系統(KKS)，發揮雙系統保護作用。ACEI降壓機制如下：①抑制循環和組織中的RAS；②減少醛固酮分泌，從而促進鈉排泄或至少減輕血壓降低時的反應性腎鈉瀦留；③增加l1β羥類固醇脫氫酶-2的活性，從而防止非選擇性鹽皮質激素受體與氫化可的松結合而增加腎鈉排泄；④抑制血管擴張後的交感神經系統激活；⑤抑制內源性內皮素的分泌；⑥增加緩激肽和Ang-(l～7)，改善內皮功能失調；⑦增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素(前列環素和前列腺素E)的釋放。

為什麼ACEI類藥物可減輕患者的腎功能損害，臨床用藥時應注意些什麼？

目前公認，血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI) 可減緩高血壓病或糖尿病患者腎功能減退的速率，並能有效延緩l或2型糖尿病患者，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進程，臨床上ACEI是此類患者的首選藥物。ACEI類藥物保護腎臟的機制包括：①擴張腎動脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量，促進鈉和水的排泄；②血管緊張素II能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增加大分子物質通透性，導致蛋白濾過增多，ACEI減少血管緊張素II的生成，因而減少了此效應；同時，由於腎小球出球小動脈上血管緊張素II受體的分布密度大於進球小動脈，ACEI類藥物擴張腎小球出球小動脈的作用超過擴張進球小動脈的作用，有效降低系統內高血壓，減少了蛋白的濾過。當在腎小球濾過率保持不變或者輕度下降時，ACEI類藥物能夠預防高血壓病或糖尿病患者的微量白蛋白尿進展成為大量蛋白尿，從而延緩腎功能損害。但是，由於ACEI類藥物以擴張腎小球出球小動脈為主，可以導致腎小球的濾過壓降低，因而在用藥最初2個月可升高血尿素氮或肌酐水平，升幅<30%為預期反應，可繼續治療；肌酐上升過高（升幅>25%-50%）為異常反應，提示腎缺血，應停葯，尋找缺血病因並設法排除，待肌酐正常後再用。腎功能異常患者使用ACEI類藥物，應選擇經肝腎雙通道排泄的藥物（如福辛普利鈉、貝那普利）。肌酐>265/umol/L(3mg/dl)的患者宜慎用ACEI類藥物。血鉀>6.0mmol/L或者血肌酐>50%或高於265umol/L(3mg/dl)時應停用ACEI類藥物。輕度腎功能不全(肌酐<265/umol/L)、輕度高鉀血症(≤6.0mmol/L)不是ACEI類藥物治療的禁忌證，但應注意監測腎功能。

如何在降壓治療中合理應用ACEI類藥物？

大量循證醫學證據充分證明ACEI不但使血管擴張而降壓，還能保護心腦腎等靶器官，是適用於全部六種強適應證（心力衰竭、心肌梗死後、高危冠心病、糖尿病、慢性腎病和預防腦卒中再發）的唯一的降壓藥物。並且，長期應用ACEI治療無癥狀的左室收縮功能受損的患者，可以降低患者的病殘率和死亡率，並能延緩癥狀的出現，減少住院。對於心室收縮功能保留的心力衰竭癥狀的患者，ACEI可減輕心室肥厚、改善心室順應性，同時有利於調節、逆轉心力衰竭過程中神經內分泌活性的過度激活。但是，由於ACEI的擴張血管效應可增加瓣膜狹窄的心力衰竭患者的低血壓及暈厥的發生率，因而宜慎用。

ACEI常與鈣離子通道拮抗劑及利尿劑等降壓藥物聯用治療高血壓。ACEI與鈣離子通道拮抗劑聯用時，不但具有高效的協同降壓作用，還能顯著減少患者的心腦血管不良事件的發生率。並且，ACEI可以通過阻斷RAS系統而降低交感活性，抑制CCB降壓所引起的反射性交感神經活動亢進和RAS系統的興奮。同時，ACEI還可減輕硝苯地平心率反應和踝部水腫的副作用，而且兩者聯用還可減少ACEI藥物咳嗽的發生率。ACEI與噻嗪類利尿劑聯用時，除增強降壓效果外，還可減少利尿劑引起的高腎素血症以及對血尿酸及血糖的不良影響，同時排鉀利尿劑則可拮抗ACEI的高鉀傾向。在治療慢性心力衰竭時，ACEI和β受體阻滯劑有協同作用。但是，在關於ACEI能否合用ARB治療心力衰竭的問題上，目前仍存在爭論。此外，目前研究發現，當ACEI、ARB與醛固酮拮抗劑三葯合用時，會進一步增加腎功能異常和高鉀血症的危險，故不推薦合用。

常用的ARB類降壓藥物有哪些？

20世紀70年代起血管緊張素轉化酶抑製劑的療效激勵人們開發其他能抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作用的藥物，設想血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）可作為ACEI的替換藥物。自1994年第一個血管緊張素受體拮抗劑(ARB)氯沙坦上市後，迄今至少有l0餘種ARB應用於臨床。已知AngⅡ受體有4種亞型，即AT1、AT2、AT3和AT4。ARB按其作用受體亞型可分為：①選擇性AT1受體拮抗劑(AT1RA)；②選擇性AT2受體拮抗劑(AT2RA)；③AT1AT2雙重（平衡型）受體拮抗劑。ARB目前只有AT1RA進入臨床應用。AT1RA可分為3大類：①二苯四咪唑類AT1RA，包括氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦；②非二苯四咪唑類AT1RA，包括愛普沙坦、替米沙坦；③非雜環類AT1RA，包括纈沙坦。

ARB類藥物的降壓機制？

ARB通過與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)競爭性結合AT1受體，阻斷AngⅡ和AT1的結合，從而起到降壓保護靶器官的作用。其降壓機制包括：①與AngⅡ競爭受體直接抑制AngⅡ所致的縮血管反應；②通過拮抗AngⅡ的血管交感興奮作用，抑制中樞或外周交感神經系統；③直接抑制AngⅡ產生的腎小管鈉重吸收；④減少AngⅡ引起的醛固酮釋放，間接抑制鈉重吸收；⑤降低腦內RAS活性，增加壓力感受器敏感性；⑥抑制血管平滑肌的增生和肥大，具抗增殖作用。

單葯控制血壓不佳時，降壓藥物聯合應用有哪些優點？

當單葯降壓治療不能很好地控制血壓時，聯合用藥明顯優於增加單藥劑量。聯合用藥時藥物搭配應具有協同作用，應為兩種不同降壓機製藥物聯用，最好能相互抵消或減少兩藥單用的副作用。選擇藥物時還應注意是否有利於改善靶器官損害、心血管病、腎臟病或糖尿病，有無對某種疾病的禁忌。當需要添加另一種類藥物進行聯合治療，從小劑量開始，逐漸增至常規劑量，以降低單葯高劑量所致劑量相關性不良反應。

聯合冷用藥的優勢在於：1．增加療效，有效控制血壓；2．降低單葯降壓時的不良反應；3．協調保護靶器官；4．單片復方製劑（如氫氯噻嗪+氯沙坦「海捷亞」、氫氯噻嗪+代文「復代文」、 氫氯噻嗪+厄貝沙坦「安博諾」） 可簡化治療，提高患者依從性。目前臨床指南推薦的聯合治療組合包括：ACEI/ARB+利尿劑、ACEI/ARB+CCB、CCB +利尿劑或β受體阻滯劑。