全面解讀 | 五大肝癌相關基因

06-06

導讀

人類基因組計劃倡導者、諾貝爾生理學醫學獎獲得者杜伯克說：「人類的DNA序列是人類生命的真諦，這個世界上發生的一切事情都與此息息相關。」腫瘤的發生是環境因素與遺傳因素相互作用的結果，很多環境因素都是作用於人體基因而導致腫瘤的發生，正所謂「外因通過內因起作用」。

作者：汪明明主任醫師

山東大學附屬濟南傳染病醫院

2017年全球大數據顯示，肝癌的發生率在所有腫瘤中占第6位，病死率占第4位，肝癌嚴重吞噬著人類的健康。基因檢測對肝癌具有重要的預測作用，但需要我們正確地去認識和解讀。與肝癌相關的基因眾多，這裡僅對5種主要基因作一簡要綜述。

p53（廣譜抑癌基因）

基因定位於17q13.1，長度16-20kb，包括11個外顯子，10個內含子，編碼分子量為53kDa的蛋白質，故稱p53。所編碼的蛋白質，實質是一種轉錄因子，控制著細胞的有絲分裂，其作用是使受損的細胞停留在G1和G2期進行修復，如果得不到修復，則誘導細胞凋亡（apoptosis），以免生亂。p53掌控著人體細胞的「優生優育」，p53突變則失去這一抑癌功能。在所有惡性腫瘤中，50%存在該基因突變。

人類腫瘤中P53突變主要在高度保守區內，以175、248、249、273、282位點突變最高，不同種類腫瘤不同。SNP位點rs1042522，野生型GG（20%），突變型CC（22%），雜合突變型CG（58%）。

CYP1A1基因（細胞色素P4501A1基因）

CYP是具有複合功能的單甲氧酶超家族，是生物轉換第一時相最主要的代謝酶。目前已測序完成的CYP基因有55個以上，CYP1A1基因是其中之一。

CYP1A1基因定位於15q22，長度6.3kb，含7個外顯子，6個內含子，其編碼的蛋白酶參與致癌物亞硝胺和苯比芘的代謝活化。

Msp I 多態性，CYP1A1基因的3』端非編碼區的多聚A位點下游第264位鹼基T被置換為C，純合野生型（m1/m1)、純合突變型（m2/m2）、雜合突變型（m1/m2)。Exon7多態性，CYP1A1第7外顯子第4889 鹼基A被置換為G，純合野生型（IIe/IIe）、純合突變型（Val/Val）、雜合突變型（IIe/Val）。

基因突變後，對亞硝胺和苯比芘的解毒能力下降，肝癌的發生率增加。

NQO1基因[NAD(P)H:醌氧化還原酶基因]

基因定位於16q22，長度20kb，由6個外顯子和5個內含子組成。其編碼的蛋白質是一種黃素蛋白酶，具有解毒、抗氧化、抑制細胞癌變的作用。

醌是一種有毒化合物，能誘發哺乳動物細胞癌變、突變和壞死。NQO1以NAD（P）H為受體，將NADH（P）H的電子傳遞給醌類化合物，生成低毒的氫醌類化合物，對機體產生保護作用，降低致癌風險。

NQO1同時還可以穩定p53蛋白，從而能夠修復受損的細胞，阻止細胞的惡變；並可以增加TNF凋亡效應產物的生成，促進惡變細胞凋亡。

NQO1基因第6外顯子（C609T）為非同義編碼多態性位點。C609T突變會使原位點編碼的脯氨酸轉變為絲氨酸，導致酶活性下降，失去對抗醌及其衍生物毒性的保護作用，增加肝癌的風險。NQO1的多態性表現為（C609T），CC型（野生純和型），TT型（突變純合型）、CT型（突變雜合型）。NQO1基因突變是肝癌的危險因素。

EPHX1基因（環氧化物水解酶基因）

基因定位於1q42.1，長度35.48kb，包含9個外顯子和8個內含子，編碼微粒體環氧化物水解酶。

環氧化物水解酶參與苯、苯乙烯等化合物的轉換，催化芳香烴及脂肪烴類化合物形成環氧化中間產物，使之生成相應的二氫二醇而降低毒性。

基因編碼區的多態性通過影響蛋白質的穩定性而改變酶的活性。基因突變點為，外顯子3第337位的T→C突變使氨基酸序列113位的酪氨酸被組氨酸取代，導致酶活性下降。

該酶活性的減弱，導致對乙醇、苯並芘、二甲基亞硝胺、甲醛、以及某些放射性物質的解毒能力下降，發生肝癌的風險增高。外顯子4第415位的A→G突變使氨基酸序列139位的組氨酸被精氨酸取代，可使DNA單鏈斷裂和鹼基變位，也增加發生肝癌的風險。

ALDH2基因（乙醛脫氫酶2基因）

基因定位於12q24.2，長度4.34kb，包含15個外顯子，14個內含子，編碼517個氨基酸殘基組成的乙醛脫氫酶。乙醛在乙醛脫氫酶的作用下，通過脫氫轉變為無毒性的乙酸。ALDH2基因同時參與ERK1/2、P38、MAPK等通路以及一些與凋亡相關的信號因子的調節，從而抑制肝癌細胞的轉移，降低肝癌細胞的代謝。

基因的多態性表現為G1510A 突變，導致氨基酸序列第487位上的谷氨酸被賴氨酸所替換，GG純合野生型，AA純合突變型，GA雜合突變型。AA突變是亞洲人種最常見的基因突變。ALDH2基因突變，導致酶活性降低，乙醛在體內聚集。擁有雜合突變基因的個體，ALDH2的活性為野生型的50%，而擁有純合突變基因個體，該酶活性不及野生型的1%-4%。

基因突變型和乙肝表面抗原陽性飲酒者發生肝癌的風險，是野生型和表面抗原陰性飲酒者的50倍。

參考文獻：

[1].Kang HJ, Rosenwaks Z. p53 and reproduction.Fertil Steril. 2018;109(1):39-43.

[2].Hu S1, Zhao L, Yang J, et al.The association between polymorphism of P53Codon72 Arg/Pro and hepatocellular carcinoma susceptibility: evidence from ameta-analysis of 15 studies with 3,704 cases.Tumour Biol. 2014 ;35(4):3647-3656.

[3].Abo-Hashem EM, El-Emshaty WM, Farag Rel S, et al.Genetic Polymorphismsof Cytochrome P4501A1 (CYP1A1) and Glutathione S-Transferase P1 (GSTP1)and Risk of Hepatocellular Carcinoma Among Chronic Hepatitis C Patients inEgypt.Biochem Genet. 2016;54(5):696-713

[4].Li R, Shugart YY, Zhou W,et al.Common genetic variations of the cytochromeP450 1A1 gene and risk of hepatocellular carcinoma in a Chinese population.Eur JCancer. 2009;45(7):1239-1247.

[5].Fan Y, Hu D, Feng B, Wang W. The?NQO1?C609T polymorphism andhepatocellular carcinoma risk.Tumour Biol. 2014 ;35(8):7343-7350.

[6].Tan SK, Qiu XQ, Tang GF,et al.Relationship between hepatocellular carcinomaand the interaction between NQO1 polymorphisms and environmental factors.Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2012;20(11):833-837.

[7].Duan CY, Liu MY, Li SB, Ma KS, Bie P.et al.Lack of association of?EPHX1gene?polymorphisms with risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis.Tumour Biol. 2014;35(1):659-666.

[8].Wang D, Zhai JX, Zhang LM,et al.EPHX1?Tyr113His polymorphism contributesto hepatocellular carcinoma risk: evidfnce from a meta-analysis.Mol Biol (Mosk).2015 ;49(2):351-361

[9].Jin S, Chen J, Chen L, et al. ALDH2(E487K) mutation increases protein turnoverand promotes murine hepatocarcinogenesis.Proc Natl Acad Sci U S A. 2015,21;112(29):9088-9093.

[10].Sakamoto T, Hara M, Higaki Y, et al.Influence of alcohol consumption and genepolymorphisms of ADH2 and?ALDH2?on hepatocellular carcinoma in a Japanesepopulation.Int J Cancer. 2006,15;118(6):1501-1507.