【病例問答】NO.18 多囊卵巢綜合征降LH應該怎麼用藥？

06-06

多囊卵巢綜合征系列（7）

問：

女，29歲，結婚1年多性生活正常未孕，BMI18.0kg/m2。自月經來潮後月經稀發，周期40~60天，月經量正常，無痛經。患者形體消瘦，痤瘡明顯，月經第3天查性激素六項，LH 20.96mIU/ml，FSH5.3mIU/ml，E2 68pmol/L，PRL258nmol/L，P1.03nmol/L，T0.89nmol/L，甲狀腺功能檢測正常，空腹血糖，肝腎功能正常，空腹胰島素正常，不孕不育四項均正常，輸卵管造影未做，愛人精液檢查正常。考慮PCOS和原發不孕，予以克齡蒙複合維生素B治療3月，用到第3周期月經量少，於撤藥性出血第2天複查性激素，LH12mIU/ml，FSH5.6mIU/ml，E292pmol/L，繼續原用藥治療2周期，月經量增加，2周期後複查性激素，LH21.32mIU/ml ，FSH5.61mIU/ml，E2181pmol/L。提問為何LH降不下來，下一步如何治療？

太原市婦幼保健院李艷老師提問：首先問你2個問題：

1.PCOS，為什麼要用克齡蒙？

2.降LH用什麼葯？

群友回答：

因為查雌激素68pmol/L，比較低，而且臨床中發現，有些PCOS中雄激素高用達英效果不理想，用了克齡蒙之後很快T下降。

李艷老師回答：

患者月經稀發，有高雄激素臨床表現，在排除了其他的高雄激素疾病或排卵障礙疾病則診斷為多囊卵巢綜合征，患者多次查性激素LH比較高。2011年我國頒布的PC0S診斷標準：①月經稀發，閉經或不規則出血，此為必須條件；②高雄激素血症或高雄激素表現；③卵巢多囊樣改變。第2、3點具備1點即可。這些診斷標準並沒有把LH升高作為診斷的條件，因為PCOS的患者有三分之一的人LH並不高。這是因為如果患者肥胖，產生瘦素抵抗，或嚴重的胰島素抵抗時，可以影響LH的釋放幅度，使其降低，從而這部分病人LH並不高,但是在日本多囊卵巢綜合症診斷標準中確把LH升高作為診斷標準，所以在臨床中當在卵泡早期查性激素LH大於FSH，要仔細查體，排除是否為PCOS。患者已確診為PCOS，LH在卵泡早期升高會影響卵泡發育，使卵泡過早黃素化，導致排卵異常，你使用克齡蒙降雄激素，主要是不明白克齡蒙與達英-35的區別（低劑量復方短效口服避孕藥常見的有媽富隆，達英，優思明）。

1.藥物劑量的對比：克齡蒙中的補佳樂劑量是2mg，環丙孕酮1mg；而達英-35中的雌激素為炔雌醇35μg，環丙孕酮2mg。從孕激素看，後者劑量是前者1倍。雌激素中：炔雌醇雌激素活性非常強，遠大於補佳樂的活性。避孕藥中雌孕激素活性非常強，為高效雌孕激素，也只有這樣，才能抑制卵泡發育，抑制性腺軸、抑制排卵從而達到避孕的效果。

2.克齡蒙是模擬女性生理劑量性激素變化過程製作的（正常女性生理周期中，雌激素在排卵前，黃體期各有一個高峰，而孕激素在黃體期有一高峰），用於低雌激素閉經患者的治療。WHO世界衛生組織把排卵障礙分為III型：I型：內源性雌激素水平極低（低促性腺激素性的性腺功能減退）；II型：促性腺激素水平相對正常或升高，但有一定的內源性雌激素；III型：高促性腺激素性性腺功能低下。I型和III型孕激素試驗陰性，即無撤退性出血，II型孕激素試驗陽性，即有撤退性出血。I型和III型排卵障礙的患者為低雌激素性閉經，此時患者缺乏了生理劑量的雌激素，（因為雌激素低，就不能誘發排卵，故沒有孕激素產生），同時也缺乏孕激素，需要行雌孕激素補充，也就是人工周期。這些人本身FSH、LH很低，卵泡發育不起來，不需要含有高效雌孕激素的避孕藥抑制性腺軸，抑制排卵，只需要生理劑量的雌孕激素來改善更年期癥狀，保護骨頭、心血管及大腦。所以克齡蒙可用於低雌激素性閉經，但它沒有避孕作用；而復方短效口服避孕藥為人工合成的高效雌孕激素，能抑制性腺軸，抑制排卵。故使用避孕藥（如媽富隆、優思明和達英），可以抑制FSH、LH分泌，從而抑制卵泡募集及抑制卵泡發育，可使LH降低（兩細胞兩促性腺激素學說：LH在卵泡膜細胞中促進雄激素的合成，雄激素進入顆粒細胞中，FSH促進芳香化酶的作用，可使雄激素向雌激素轉化），從而降低高雄激素血症。復方短效口服避孕藥中炔雌醇可以使性激素結合蛋白升高，使遊離睾酮減少。達英中所含的孕激素是2mg的環丙孕酮，它是抗雄活性最強的孕激素，總的來說使用避孕藥可以降低LH及T，而克齡蒙為生理劑量的雌孕激素，其孕激素成分雖然也為環丙孕酮，但劑量為1mg，要小於達英中的劑量。

有的低雌激素性閉經患者，因為雌激素降低後，性激素結合蛋白下降，遊離睾酮升高，導致高雄激素臨床表現（睾酮入血以後19%與白蛋白相結合，80%與性激素結合蛋白相結合，遊離的只有1%，而遊離的雄激素具有活性，結合的雄激素沒有活性。）。比如孩子體重過低發生了閉經，為低促性腺激素性閉經，而臨床表現除了閉經外，還有滿臉痤瘡，就是這個道理。此時使用克齡蒙效果更好，又能補充雌激素，又能改善高雄激素的臨床表現。

患者很明顯是排卵障礙II型，她的LH高，可用復方短效口服避孕藥來降低LH，一般3個月後複查。為什麼要3個月呢？因為1級竇卵泡至發育成熟，發育過程是3個月，所以3個月後再來評估LH。克齡蒙中的孕激素環丙孕酮也可以對LH產生負反饋作用，使LH降低，但是肯定沒有復方短效口服避孕藥效力強。

另外患者月經2~4天化驗雌激素為68pmol/L，你認為她的雌激素低，所以補充了補佳樂。但是此次她自己能來月經，如果真正低雌激素閉經的患者，就不會來月經，會發生閉經。此時不能把它稱為低雌激素血症，這個時候卵泡發育比較晚，但卵泡可以很快長大的，會後發制人，所以此時「雌激素低」無多大意義。而如果患者為停經很長時間，查化驗單時雌激素低，此時才有意義，說明患者可能確實缺乏生理劑量雌激素了。所以說我們一再強調化驗單要結合臨床，如果自己能來月經，不存在雌激素低。患者為PCOS，PCOS的病人一般不缺乏雌激素，因為排卵障礙，缺的是孕激素。故缺什麼補什麼，也就不須要補充雌激素。

還有患者體重問題，體重太輕或者太重都會影響月經及生育。患者須要將體重調到正常，才能去生育，否則會影響生育及胎兒的發育。亞洲人體重指數正常在18.5~24kg/m2之間，所以她要增長體重，同時使用達英治療3個月，然後複查性激素。

因為PCOS的患者易患代謝性疾病，故需做相關檢查，並對症處理。

據有關研究卵泡早期LH高，會影響卵泡的發育，所以有的專家建議先降LH，再促排卵效果會更好，這也是得到證實的，但也有專家認為也可以直接促排卵治療。對部分難治性LH升高的女性，在排除肝腎功能異常，血栓等風險因素後，亦可達英連續不停葯使用3個月，或者可以使用每天2片連續3個月，也可以使用GnRHa治療，達到降調作用，然後再選擇促排卵方案。