【病例問答】NO.23 未婚女性卵巢功能衰退診治要點

閉經系列（1）

問：

20歲學生，15歲初潮，月經稀發，周期1-3月，經期4-5天，月經量少，曾查性激素：FSH 35U/ml，LH 15.7IU/ml，E230pg/ml，P 0.58ng/ml，PRL：12ng/ml。此次月經第3天複查FSH 27.9IU/ml，LH 12.7IU/ml，E280pg/ml，P 0.58ng/ml。超聲示雙側卵巢明顯縮小，凝血及血常規正常。患者是卵巢早衰嗎？

太原市婦幼保健院李艷老師解答：

首先我們來了解原發性卵巢功能不全的相關內容：

以前卵巢早衰的定義是：年齡小於40歲，停經4～6月（有的專家建議和絕經要求一樣，必須停經1年以上），FSH大於40IU/L，雌激素很低，間隔1個月複查仍為此結果則診斷為卵巢早衰，但是目前國際上已把其改為原發性卵巢功能不全，為什麼要改為此診斷呢？這是因為卵巢早衰的患者和正常年齡絕經的患者並不一樣，約50%確診卵巢早衰的病人仍會出現間歇性排卵現象，甚至5%-10%的患者在確診多年後仍有機會發生自然受孕，因此並不是嚴格意義的卵巢早衰，故2008年美國生殖醫學會提出用原發性卵巢功能不全代替卵巢早衰的倡議。那如何理解原發性卵巢功能不全呢？2015年12月由歐洲人類生殖與胚胎學會起草的指南中把原發性卵巢功能不全定義為：40歲之前喪失卵巢活性，表現為閉經或月經稀發，伴有促性腺激素升高和雌激素降低，其診斷需同時具備月經異常和生化指標異常：月經稀發，或者閉經至少4個月，間隔1個月，2次FSH大於25IU/L。換句話說原發性卵巢功能不全包括我們以前所說的卵巢儲備功能降低及卵巢早衰，而卵巢早衰是原發性卵巢功能不全的終末階段。

世界衛生組織WHO排卵障礙的分型（此分類需要排除妊娠，性發育異常，下生殖道和子宮性閉經），WHO把排卵障礙分為三型：I型：內源性促性腺激素正常或低下，雌激素水平極低，孕激素試驗陰性即無撤退性出血；II型：促性腺激素水平正常或升高，但有一定內源性雌激素，此型多見於多囊卵巢綜合症，卵巢儲備功能降低，甲狀腺，腎上腺功能異常等疾病導致的排卵障礙，此型孕激素試驗陽性即撤退後有出血；III型：高促性腺激素性腺功能低下，其包括卵巢早衰及絕經，此型孕激素試驗陰性即無撤退性出血。高催乳素血症應該劃分到哪一型中呢？因為催乳素升高以後，會作用於下丘腦，影響GnRH的釋放，直接作用於卵巢，抑制雌激素的生成，影響卵泡的發育，所以高催乳素血症對於月經的影響由輕到重是黃體功能不足，稀發排卵，無排卵，低促性腺激素性閉經，根據以上情況，高催乳素血症如果表現為低促性腺激素性閉經，則劃分為I型中，此時孕激素試驗陰性即無撤退性出血；如果為稀發排卵或無排卵則劃分為II型中，此時孕激素試驗陽性，撤退後有出血。也有的專家建議把高催乳素血症引起的月經紊亂劃分為排卵障礙第IV型,因為高催乳素血症治療時不需要雌激素，也不需要孕激素，是需要多巴胺激動劑治療的。從中可以看出，只有排卵障礙II型孕激素試驗陽性，表明有生理劑量的雌激素，而I型和III均為孕激素試驗陰性，表明缺乏生理劑量的雌激素。

當卵巢儲備功能降低時，孕激素試驗為陽性，有撤退性出血，劃分在第II型排卵障礙中；而卵巢早衰屬於第III型排卵障礙，即孕激素試驗一般為陰性，無撤退性出血；

卵巢早衰的病因包括：

1.遺傳因素：卵巢早衰是常染色體顯性遺傳或不完全外顯性X連鎖遺傳疾病

2.卵子儲備不足：如性染色體部分缺失或嵌合等，雖有卵子，但數量不足而提前耗竭。

3.在某些消耗性或慢性疾病中卵子消耗快而提早衰竭，如腮腺炎，風疹等，嚴重的化膿性，結核性以及淋菌性的盆腔炎也可能導致卵子消耗快而提早衰竭，造成卵巢早衰。

4.免疫學因素：與自身免疫的研究最多，一些自身免疫性疾病可以引起臨床損傷或產生抗卵巢組織的自身抗體，從而造成卵巢早衰。常見的自身免疫性疾病有腎上腺疾病和甲狀腺疾病等。

5.環境中一些物理，化學，放射，病毒，酗酒與吸煙等因素影響卵子消耗，從而導致卵巢早衰。

6.醫源性因素：如各種卵巢腫瘤，或手術切除雙側卵巢，腫瘤後化療或放療等

7.特發性：也就是未能找到病因的，病因不明。

原發性卵巢功能不全的患者有哪些特殊表現：

1.閉經之前月經的改變：據有關研究表明，閉經之前月經周期規律者佔62.9%，月經稀發者佔23.3%，月經頻發佔1.2%，月經量減少佔3.7%。

2.體征：陰毛和腋毛稀少或無陰毛和腋毛者佔71.1%；所以對於臨床上發現原發性卵巢功能不全的患者，建議查看其陰毛和腋毛是否稀少。

3.年齡小於30歲的原發性卵巢功能不全的患者，均必須進行染色體核型分析。凡存在Y染色體的患者均應切除性腺，因含有睾丸成分的性腺極易發生惡性腫瘤。染色體核型中，含有Y染色體的婦女，約30%並不出現男性化徵象，因此即使表型正常的高促性腺激素血症的婦女也應進行染色體核型檢查。

4.雌激素水平下降對骨量的影響：青春期為骨量積累時期，如果過早缺乏雌激素，可嚴重影響骨量積累；當發生原發性卵巢功能不全時，由於雌激素水平明顯下降，破骨細胞活動明顯增強，同時成骨細胞功能降低，骨轉換加速，使骨吸收大於骨形成，骨量明顯減少，而且松質骨對雌激素缺乏最敏感，故松質骨受累最大。

很多人認為原發性卵巢功能不全就是早絕經，這樣理解對嗎？大家都知道，女性平均絕經年齡為49.5歲，我們女性激素，雌激素不僅可以維持女性外觀，更重要的是它還可以保護我們的骨頭，保護心血管，保護神經系統，預防老年痴呆，女人從頭到腳都有雌激素的受體，可見雌激素對於女人多麼重要。所以即使正常年齡絕經的患者，只要有適應症，沒有禁忌症，在窗口期，我們還要建議其進行絕經激素治療。而原發性卵巢功能不全的患者早早的喪失了雌激素對全身的保護作用，在她們有正常月經的同齡人中，這些人平均每天分泌雌激素約150pg/ml左右，這麼高的雌激素作用於全身，來保護骨頭，保護心血管，保護大腦等，而原發性卵巢功能不全的患者每天分泌很少的雌激素，如果到了終末階段，發生了卵巢早衰，每天分泌的雌激素大約只有10-20pg/ml左右，這麼低的雌激素就不能像她們的同齡人那樣很好的來保護骨頭，保護心血管及神經系統等，所以患心血管疾病，骨質疏鬆的風險就會明顯增加，即使我們及時為她們進行人工周期治療，一般補充補佳樂1-2mg，而2mg的補佳樂入血後，大約可升高雌激素為50-60pg/ml左右，所以，即使這樣，也遠遠低於同齡人雌激素的分泌，所以原發性卵巢功能不全並不等同於過早絕經，會比正常絕經帶來的危害更加嚴重。

治療方案：

1.此患者目前已診斷為原發性卵巢功能不全，臨床表現為稀發排卵及無排卵，為II型排卵障礙，此時孕激素試驗陽性即撤退後有出血，說明體內有一定水平的雌激素，其月經紊亂在排除器質性病變後，考慮是由於缺乏孕激素導致的。因為正常人隨著卵泡逐漸長大，月經中期當雌激素大於200pg/ml並且持續50個小時以上，就會對LH產生正反饋作用，LH達到高峰，從而就會誘發排卵，排卵後產生孕激素。而卵巢儲備功能降低的患者，此時卵巢里的卵泡數量及質量都不好了，到了月經中期，雌激素不能對LH產生正反饋作用，LH就達不到高峰，沒有高峰，就沒有排卵，也就沒有孕激素產生，子宮內膜長期在雌激素作用下表現為陰道不規則出血。所以缺什麼補什麼，定期補充孕激素即可，此時患者不缺乏雌激素，就不需要補充雌激素。口服的孕激素有：黃體酮、地屈孕酮、甲羥孕酮等。使用孕激素劑量：每天轉化子宮內膜劑量：黃體酮每天200~300mg，甲羥孕酮每天5~10mg，地屈孕酮每天10~20mg；使用孕激素的時間：如果每月使用孕激素7天內膜癌發生幾率3~5%，10天發生幾率2%，大於12天發生幾率為0，所以補充孕激素，不僅劑量要給足，使用時間也必須達到，才能充分保護子宮內膜,預防子宮內膜癌的發生。

當患者發展到了原發性卵巢功能不全的終末階段，即卵巢早衰時，此時應劃分為III型排卵障礙中，即高促性腺激素性閉經，此型孕激素試驗陰性即無撤退性出血。表明患者缺乏了生理劑量的雌激素，因為雌激素低，就不能誘發排卵，沒有排卵，就沒有孕激素產生，此時雌激素及孕激素都缺乏了，需要補充雌激素，同時又要補充孕激素。對於有子宮的患者可行人工周期治療：有2個方案：雌孕激素周期序貫治療，雌孕激素連續序貫治療；復方製劑：克齡蒙，芬嗎通；對於沒有子宮的患者，只需要補充雌激素即可。建議患者最少激素補充治療至平均絕經年齡50歲左右。

2.因為患者正處在骨量積累時期，但過早的缺少雌激素，骨質疏鬆的風險比較大，所以還需補充鈣及維生素D。

3.原發性卵巢功能不全患者小於30歲，需要查染色體，同時由於與免疫方面疾病相關，所以也需要做免疫方面相關檢查。

4.關於生育問題：由於原發性卵巢功能不全的患者約50%的病人仍會出現間歇性排卵現象，甚至5%-10%的患者在確診多年後仍有機會發生自然受孕，所以患者有自然受孕可能，但什麼時候卵泡能發育，我們不得而知。所以使用激素補充治療時建議使用天然雌孕激素，另外也可考慮借卵生育。