華山論劍——再議雙抗與單抗之爭

作者：鄭州大學第一附屬醫院神經內五科 吳川傑

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急性缺血性腦卒中時雙抗還是單抗？這是一個問題。

今天，我們只訴溫暖不言殤，一起聊聊雙抗與單抗之間的愛恨情仇。

為了探尋事物的本來面目，我們先從最經典的教科書說起。

第1版的人衛《神經病學8年制》第157頁中針對腦梗塞抗血小板聚集藥物的應用，很巧妙的避開了這一話題。沒錯，這本教材壓根就沒有提阿司匹林和波立維聯合應用的問題。這本教材寫成於2005年。

第6版的人衛《神經病學》第182頁中明確寫到「不建議將氯吡格雷和阿司匹林聯合應用治療急性缺血性卒中」，這本教材寫成於2008年。

時光荏苒，轉眼到了2010年，醫學界已經對急性缺血性腦卒中時雙抗或單抗吵得沸沸揚揚，第2版的人衛《神經病學8年制》出版了，讓人鬱悶的是5年了，這一系列的教材還是在做一個不傷害任何一方的老好人，第164頁講到這個問題的時候人家壓根就不提這事……

2013年，第7版的人衛《神經病學》教材出版了，第183頁中明確寫道「一般不建議將氯吡格雷和阿司匹林聯合應用治療急性缺血性卒中」。請注意：與第6版的相比，這裡多了「一般」兩個字。暗含的意思是「二般」的情況下就可以聯合應用了嗎？這個問題咱們後續會說到。

下面咱們再看看指南是怎麼描述這一曠世之爭……

2010年《中國急性缺血性腦卒中診療指南》中這樣寫道「一個預實驗提示輕型腦梗死或TIA患者早期聯合應用氯吡格雷與阿司匹林是安全的，可能減少血管事件但差異無統計學意義」。

2013年AHA/ASA發布了《急性缺血性腦卒中早期診療指南》，該指南對相關研究進行回顧後作出了推薦，簡單總結就是急性期治療推薦應用阿司匹林325mg治療，其他抗血小板聚集藥物包括氯吡格雷的證據均不充分。指南沒有對雙抗作出推薦，其實也很好理解，連單用氯吡格雷單抗都不推薦，更何況雙抗了啊。

2014版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中寫道「早期雙重抗血小板治療研究進展見中國二級預防指南」，於是我找到了《中國急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》

《中國急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》根據我國王擁軍教授主持的CHANCE研究結果推薦「發病在24 h內，具有腦卒中高複發風險(ABCD2評分>4分)的急性非心源性TIA或輕型缺血性腦卒中患者(NIHSS評分≤3分)，應儘早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21d，但應嚴密觀察出血風險」

其實，查到這裡我終於鬆了一口氣，目前我們急性腦梗死常用的雙抗治療終於有了一個循證證據。

我記得許多人說過，中國人總喜歡走兩個極端，從來都是不左就右。我想，我們前幾年堅決反對雙抗治療，近幾年大量盛行的雙抗治療是不是就是走了兩個極端？

臨床上其實沒有一種治療方法是絕對的正確，也沒有一種治療方法是絕對的錯誤。說到底，這是一個很深奧的哲學問題。砒霜合理的使用還能夠治療白血病呢，是吧？因此，最重要的是要識別出或篩選出哪些患者能夠從雙抗中獲益。

是啊，哪些患者能夠從雙抗中獲益呢？

為此，我又查找了單個的研究文獻。

FASTER研究對發病24 h內的TIA或輕型缺血性腦卒中患者，隨機分組後分別給予阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療和阿司匹林單葯治療，觀察並比較兩組患者90d的臨床預後情況，結果顯示早期雙聯抗血小板治療降低了腦卒中複發絕對風險的趨勢，且未增加顱內出血風險。該試驗因病例募集過慢而停止，且未能得出確定性結論。

MATCH研究比較了在近期發生缺血性腦卒中或TIA的患者中，氯吡格雷+阿司匹林聯合治療與氯吡格雷單葯治療預防血管事件的有效性和安全性，與氯吡格雷單葯治療相比，聯合治療在減少缺血性事件(心肌梗死、腦梗死、血管相關死亡、因急性缺血性事件再住院)方面無顯著優勢，但針對嚴重出血事件療效顯著增高。

CHARISMA研究結果顯示，在伴有心血管疾病或多種危險因素的患者中，氯吡格雷+阿司匹林聯合治療與阿司匹林單葯治療比較，雙抗不能減少心肌梗死、腦卒中及心血管性死亡的發生風險。

SPS3研究證實在近期發生皮質下梗死的腦卒中患者中，長期氯吡格雷和阿司匹林聯合治療與阿司匹林單葯治療比較，也不能減少腦卒中的複發風險且能夠顯著增加出血風險。

因此，綜上所述，這些研究得出了相當一致的結論：雙抗並不優於單抗，且雙抗可能增加出血風險。

剛才說了任何事情沒有絕對的錯誤，難道雙抗就這樣束手就擒嗎？小時候看過武俠小說的都會明白，大招總是在最後拿出來一招制敵。

下面我們說說雙抗的大招——CHANCE研究。

CHANCE研究是天壇醫院王擁軍教授Team主持的研究，研究結果於2013年發表在著名的《新英格蘭醫學雜誌》，該研究在5170例伴有高複發風險急性輕型缺血性腦卒中或TIA患者中比較了氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療與阿司匹林單葯的有效性與安全性，結果顯示相對於阿司匹林單葯，雙聯抗血小板治療組90d腦卒中發生的相對風險降低32％，絕對危險度降低3.5％，且未增加出血風險。

·據我目前查找到的文獻，可以認為CHANCE研究是目前為止第一個，也是唯一一個得出缺血性腦卒中急性期治療雙抗優於單抗的大型臨床研究。

·那麼，我們臨床上廣泛使用的雙抗依據是什麼呢？就這一點，教材就不要指望了，是爛泥扶不上牆；指南也不用說了，唯一一個說可以雙抗的指南做出的推薦的依據還是CHANCE研究的結果。

·結果，目前我們雙抗的依據也許就只有兩點了：1.CHANCE研究；2.醫生的個人經驗。

咱們一點一點分析吧，依據CHANCE研究進行雙抗當然沒有任何問題，文章能夠發表在NEJM當然是要有一定可信度的。但是需要注意的是，CHANCE研究可不是說所有的急性缺血性腦卒中雙抗都是優於單抗。

王擁軍教授在多次會議中也講到CHANCE研究之所以得出陽性研究結果並不是對既往研究的否定，而是CHANCE對急性缺血性腦卒中的患者進行了更嚴格的篩選，並且只雙抗21天……換言之，也就是說CHANCE篩選出了那部分雙抗能夠獲益的人群。

下面我們看看CHANCE研究的入選標準：

再看看排除標準：

如果我們依據CHANCE研究來進行雙抗治療，我們應該遵守CHANCE研究篩選病人的標準吧，要不然就是形而上學了吧。仔細看看其實這個標準還是十分苛刻的。首先它就要求NIHSS評分≤3分。那麼哪些癥狀才符合NIHSS評分≤3分呢？

我們看看NIHSS的簡易評分標準：

從NIHSS評分可以看出，超過3分是很容易的。比方說一個患者左側肢體肌力3級，其他都正常，上肢3級肌力就是2分，下肢3級肌力也是2分，加一起就4分了；再比如另一個患者面癱加失語，偏側面癱3分，輕度失語1分，也是4分了。假如碰到了這類患者還要繼續給予雙抗，那麼我們就不能說我們用藥的依據是CHANCE研究了。我們總不能只拿CHANCE研究的結果說雙抗好，而不顧其納入標準的張冠李戴吧。

因此，如果NIHSS大於4分的時候還要繼續使用雙抗，這時候的依據就只能是個人臨床經驗了。很不幸的是這點臨床經驗還和目前幾乎所有教材、指南和研究背道而馳。

很多時候有人會說其實我們經常用雙抗，也沒有見過幾個出血或不良反應的啊。這樣理解吧，其實在美國大使館公布中國空氣的PM2.5的之前，我們還認為中國的空氣質量還好。

真理一直存在，只是我們還沒有認識它而已。就像原來我們看到這樣的天氣，都說是霧，而不知道是霾。

絮絮叨叨的說了這麼多，這也是我自己一個查找文獻學習的過程，不敢保證所述都準確。

華山論劍哪方強？這還真是一個仁者見仁智者見智的問題，你說呢？