抗生素的合理應用

第八章 抗生素的合理應用

一、抗生素的定義及相關概念

（一）抗生素的定義

抗生素是指由細菌、真菌或其它微生物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其他活性的一類物質。如青黴素、灰黃黴素、阿黴素。

半合成抗生素則是以微生物合成的抗生素為基礎，對其結構進行改進後所獲得的一類新的化合物。如：氨苄西林。那些完全由人工合成的對細菌或真菌有抑制或殺滅作用的物質，嚴格的說只能稱為抗菌葯或抗真菌葯，而不能稱為抗生素。如：喹諾酮類抗菌葯。

（二）相關概念

1.抗生素合理應用的含義 是指在明確的指征下，選用適宜的抗生素並採用適當的劑量與療程，以達到殺滅致病微生物和（或）控制感染的目的，同時又要防止各種不良反應的發生。

2.抗生素合理應用的評價指標 安全、有效、簡便、及時、經濟是國際合理用藥調研中心對合理用藥的評價指標。為此特提出「五個正確」來指導醫生合理使用抗生素：正確地選擇抗生素種類、正確的用法用量、正確給葯途徑、正確的療程以及正確的治療終點。「五個正確」中以正確地選擇抗生素為首要，抗生素的選擇是否恰當直接關係到抗生素的療效。

二、抗生素的合理應用

（一）合理使用抗生素的前提條件

要做到合理使用抗生素，首先必須充分了解和掌握各種抗生素的作用特點，為針對性地選用藥物提供堅實的理論基礎；其次還要充分了解各種常見致病菌的耐葯機制，特別是本地區、本單位的細菌耐葯狀況，為選用致病菌敏感的抗生素提供合理的依據。

1.抗生素的分類及其作用特點 根據抗生素的化學結構和臨床用途，可將抗生素分為β—內醯胺類、氨基糖苷類、大環內酯類、林可黴素類、四環素類、氯黴素類以及其他主要抗細菌的抗生素、抗真菌抗生素、抗腫瘤抗生素、具有免疫抑制作用的抗生素十大類。下面詳細介紹抗細菌抗生素的作用特點。

（1）β—內醯胺類 β—內醯胺類抗生素依據化學結構的特點又可分為青黴素類、頭孢菌素類、頭黴素類、單環內醯胺類以及其他非典型β—內醯胺類抗生素。此類抗生素通過與細菌細胞膜上的青黴素結合蛋白（PBPs）結合而妨礙細菌細胞壁粘肽的合成與交聯，導致細胞壁缺損、破裂而迅速死亡。因此他對繁殖期的細菌有超強的殺滅作用，屬繁殖期殺菌劑。而且他還具有對人體毒副作用小的優點。各種抗生素的作用特點詳見表1、表2、表3。

（2）氨基糖苷類 氨基糖苷類抗生素（AGS）主要作用於細菌蛋白質合成過程，使細菌細胞膜的通透性增加，導致一些重要生理物質外漏，從而引起細菌死亡。本類抗生素對靜止期細菌的殺滅作用強，為一靜止期的快效殺菌劑。由於本類抗生素具有耳、腎毒性及神經肌肉阻滯等毒副作用，臨床上一般不作為預防性用藥，主要用於治療全身性的嚴重感染，常與其他抗生素聯合使用。各種常用氨基糖苷類抗生素的作用特點詳見表4。

（3）大環內酯類 本類抗生素作用於細菌細胞核糖體50S亞基，阻礙細菌蛋白質的合成，屬於生長期快效抑菌劑，不宜與β—內醯胺類等繁殖期殺菌劑聯用，以免發生拮抗作用。

（4）林可黴素類 作用機制與大環內酯類相同，品種有林可黴素和克林黴素,兩葯抗菌譜相同，細菌對二者間有完全交叉耐藥性。臨床上可用於金葡菌（包括產酶株）、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌以及各種厭氧菌引起的感染。本類抗生素在骨組織中的濃度很高；不良反應主要有偽膜性腸炎和心臟毒性（心電圖變化、血壓下降、心跳和呼吸停止）。

（5）四環素類 本類抗生素的作用機制主要為與細菌核糖體30S亞基結合而抑制肽鏈的增長和細菌蛋白質的合成，因此屬快效抑菌劑。品種包括四環素、土霉素、強力黴素、金黴素、米諾環素。抗菌譜廣，但近年來一些常見病原菌的耐葯率很高，限制了本類藥物的應用。

（6）氯黴素類 本類抗生素主要作用於細菌70S核糖體的50S亞基從而抑制細菌蛋白質的合成，屬快效抑菌劑。品種有氯黴素和甲碸黴素。抗菌譜廣但耐藥性已很嚴重且毒副反應大（再障、灰嬰綜合征等），臨床僅用細菌性眼科感染和傷寒、副傷寒以及其它沙門菌、脆弱擬桿菌的感染。

（7）其他類（見表6）。

2.臨床常見致病菌及其耐葯機制 臨床上預防或經驗性治療感染時，常常需要針對一種或少數幾種最可能的致病菌，選擇最有效的抗生素進行預防或經驗性治療。這就要求醫務人員充分了解本地區的常見致病菌及其耐葯情況。現將臨床常見病原菌及其耐葯機制列表如下(表7)：

（二）抗生素的合理性預防應用

抗生素預防性應用約佔抗生素應用總量的30%～40%，有的地區或醫療單位甚至達到50%～60%。合理的預防應用通常可以達到預期的目的；但不合理預防應用，不僅不能達到預防目的，反而極有可能招致耐葯菌的感染。因此在預防性應用前，需充分考慮感染髮生的可能性、預防用藥的效果、耐葯菌的產生、二重感染的發生、藥物不良反應、藥物價格以及患者的易感性等多種因素，再決定是否應用。

1.預防用藥的原則

（1）預防用藥指征 細菌感染的可能性程度是決定患者是否採用預防用藥的唯一指標。由此可以看出，預防用藥僅適應於未感染的患者，同時該患者如果不預防用藥極有可能發生感染並造成嚴重的後果。因此要求醫務人員必須綜合考慮各促成感染髮生的危險因素，評價出患者發生細菌感染的可能性程度，為最終決定患者是否採用預防用藥提供依據。促感染髮生的危險因素有：

①患者因素，如年齡、免疫狀況、伴隨疾病等；

②病原體因素，如創傷污染程度和病原體的毒力等；

③環境因素，如手術室、復甦室、重症監護室和病房的衛生防疫狀況等；

④其他因素，如手術方式、手術持續時間、術中失血量等。

（2）針對性預防用藥 導致某一部位感染的往往是那些少數幾種毒力較強的特殊細菌，如金葡菌、鏈球菌屬等。因此預防用藥要有針對性，不應隨意選用廣譜抗生素或聯用幾種抗生素作為預防用藥。

（3）預防用藥的療程 那些為求「保險」而採用多葯、長療程地預防用藥，不僅不能達到預防目的，相反極有可能導致多重耐葯菌的優勢生長和繁殖，產生難治性的嚴重感染。因此，預防用藥要有適宜的療程。

（4）外科、婦科圍手術期預防用藥原則 圍手術期用藥必須根據手術部位、本院或本病區可能流行的致病菌、手術污染程度、手術創傷程度、手術持續時間等因素，合理選用抗生素。預防用藥原則如下：

①清潔手術 大致可分為甲、乙兩類。甲類如疝、乳房、甲狀腺、精索靜脈、大隱靜脈曲

張等，原則上不用抗生素。如需使用，可術前0.5～1小時內或麻醉開始時使用一個劑量。介入治療術中有關抗生素應用亦可按此類處理。乙類如心臟、胸部、頭顱、骨、關節及有人工植入物的清潔手術，以第一線抗生素為主，盡量縮短抗生素的使用時間。糖尿病或免疫功能低下等情況行介入治療時可按此類處理。

②清潔但易受污染的手術 清潔易污染手術，如胃、腸、肺、婦科、耳鼻喉科、產科、口腔、頜面外科等手術以及開放性創傷，原則上手術當日使用抗生素，必要時可延長。如經陰道的子宮切除術，可預防用藥2～3天。

③污染的手術 對膿瘍切除、化膿性膽管炎、腹部穿刺傷手術繼發性腹膜炎等已污染的手術，從圍手術期起即按治療性使用抗生素原則用藥。

④圍手術期預防用藥的療程宜短 一般於術前1小時靜脈給葯。如所用藥物半衰期短，手術時間超過4小時，可於術中加用一次。術後按常規方法用藥，療程一般3天。

2.預防用藥的注意事項

（1）已明確為單純性病毒感染者不需用抗生素。

（2）預防性應用的抗生素最好是殺菌劑，同時應具備安全、有效、不良反應少、給藥方便、價格低廉等特點。不能盲目地選用廣譜抗生素，或多種藥物聯用預防多種細菌多部位感染。

（3）必須重視無菌手術 手術操作應細緻，盡量減少術中出血及組織損傷。做好消毒隔離、患者營養支持、環境消毒等。同時考慮抗生素的預防應用。

（4）清潔手術時間較短者，可不用抗生素。

（5）消化道去污染選葯條件 口服不吸收、腸道內藥物濃度高、腸內容物影響抗菌活性小、對致病菌及易移位的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌等有強大殺菌作用的藥物，如甲硝唑、克林黴素、新黴素、紅霉素、制黴菌素等，也有用慶大黴素口服的。

3.臨床預防常見感染性疾病的合理用藥方案

（1）臨床常見非手術感染的預防用藥方案 詳見表8。

（2）外科、婦產科手術前（中）預防感染用藥方案 詳見表9。

（三）抗生素的合理治療性應用

1.治療性應用的基本原則

（1）只能用於治療感染性疾病 所有抗生素僅用於治療細菌、支原體、衣原體、真菌等所致的感染性疾病，非上述感染原則上不用抗生素。雖然近十年來，許多學者報導了大量的大環內酯類非抗菌作用，如用於治療：慢性支氣管哮喘、胃腸道神經源性運動障礙、膽囊結石等，但由於其易誘導細菌耐藥性的產生，因此應十分謹慎地對待這些新用途，原則上不予利用。

（2）儘早確立病原菌診斷 病原菌檢查對感染性疾病的診治有著極其重要的作用。雖然臨床上許多感染性疾病可以通過經驗性治療治癒，但在不同的時間、不同的感染、不同的醫療單位，致病菌種類、構成、藥物敏感性有著很大的差別。因此，為了找到敏感的抗生素，及時地控制感染，就應當及早確立感染性疾病的病原診斷，力爭在使用抗生素治療前，正確採集標本，及時送病原學檢查及葯敏試驗，以期獲得用藥的科學依據。一旦獲得培養結果，則應參考試驗結果、臨床用藥效果等調整用藥方案，進行目標治療。

（3）針對性經驗治療 在未獲得準確的病原學診斷前或病情不允許耽誤的情況下，應儘快判斷感染性質，可進行針對性的經驗治療。對輕型的社區獲得性感染，或初治患者可選用一般抗生素；對醫院感染或嚴重感染、難治性感染應根據臨床表現及感染部位，推斷可能的致病菌及耐葯情況，選用覆蓋面廣、抗菌活性強及安全性好的殺菌劑，可以聯合用藥。對導致臟器功能不全、危及生命的感染所應用的抗生素應覆蓋革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性桿菌、厭氧菌、真菌。

（4）結合臨床評價細菌培養與葯敏結果的意義 應根據臨床用藥效果，儘快判斷經驗性治療方案的有效性，以便參照「培養+葯敏」的結果有針對性地選用作用強的敏感抗生素。無感染表現的陽性結果多無意義，應排除污染菌、正常菌群和寄殖菌的可能。

（5）選用作用強，在感染部位濃度高的抗生素 應綜合考慮以下因素：

①患者的疾病狀況 基礎疾病種類、病情嚴重程度、病理、生理、免疫功能狀況等。

②藥物的有效性 包括抗生素的抗菌譜，抗菌活性、葯代動力學特點（吸收、分布、代謝與排泄，如半衰期、血葯濃度、組織濃度、細胞內濃度等），藥效學特點及不良反應等。

③本地區、醫療機構、病區細菌耐葯狀況 選用致病菌敏感的抗生素。

④給葯途徑 應根據感染的嚴重程度及葯代動力學特點決定給葯途徑，輕症感染盡量選用生物利用度高的口服製劑。

⑤有多種藥物可供選用時，應以窄譜、不良反應少、價廉者優先。

⑥其它 藥物的相互作用、供應等。

（6）要注意及時更換抗生素 要根據臨床療效或（和）微生物檢查結果來決定是否需要更換所用的抗生素一般感染患者用藥72小時（重症感染48小時）後，就可根據臨床療效來判斷所用抗生素的有效性。

（7）要有合理的治療終點或療程 一般感染待癥狀、體征及實驗室檢查明顯好轉或恢復正常後再繼續用藥2～3天，就可終止抗感染治療；特殊感染按特定療程執行，如結核病等。

（8）要重視必要的綜合治療 在應用抗生素治療細菌感染的過程中，必須充分認識到人體免疫力的重要性，過分依賴抗生素的功效而忽視人體內在因素常是抗生素治療失敗的重要原因之一。因此，在應用抗生素的同時，必須盡最大努力使人體全身狀況有所改善，各種綜合性措施如糾正水、電解質和酸鹼平衡失調，改善微循環，補充血容量，輸血、血漿、白蛋白或氨基酸，處理原發病和局部病灶等，均不可忽視。

（9）要盡量避免皮膚粘膜局部用藥 如果局部感染較輕，或感染較重但全身用藥在局部感染病灶難以達到有效濃度時，可考慮局部選用如下外用製劑：呋喃西林、新黴素、桿菌肽、磺胺嘧啶銀、莫匹羅星、磺胺醋醯鈉等。不允許擅自將全身用製劑在局部使用，以防對臨床常用藥物耐葯的菌株產生。

（10）指征明確才能聯合使用抗生素 只有那些病因未明的嚴重感染、多種細菌引起的混合感染需長期用藥、細菌有可能產生耐葯才能聯合使用抗生素。

2.各類常見感染性疾病經驗性治療的藥物選擇 不同的患者、不同的基礎疾病、不同的感染種類以及不同的臨床表現就有著不同的致病菌。因此，在進行感染性疾病的經驗治療時，應當綜合考慮上述各種有影響的因素，推斷出一種或幾種最有可能的致病菌，並針對性的選擇一種或聯用幾種敏感抗生素，以達到及時、有效地控制感染的目的。各類感染性疾病經驗性治療的藥物選擇詳見表10。

（四）抗生素的聯合應用

臨床上為了儘快、有效地控制嚴重感染、混合感染以及防止細菌產生耐藥性，常常採用聯合使用抗生素的方案。合理的聯用方案往往能達到預期的效果；但不合理的聯用方案或濫用這種用藥模式，也必然會導致醫療資源的浪費、藥物不良反應的發生，甚至增加了細菌的多重耐藥性。因此，何時採用聯合用藥、採用哪幾種藥物進行聯合才是合理的聯合，向來是廣大醫務人員特別關注的問題。

1.抗生素的聯合應用原則

（1）聯合應用目的 聯合使用的藥物要能夠對致病菌產生「協同」或「累加」的殺滅作用，以達到增加治療效果，減少患者不良反應，減少細菌耐藥性產生的目的。

（2）聯合應用適宜的種類 聯合應用一般為兩種或兩種以上的抗生素聯合應用，特殊情況下還要加用抗真菌葯。通常採用繁殖期殺菌劑（β-內醯胺類、磷黴素、萬古黴素等）與靜止期殺菌劑（氨基糖苷類、多粘菌素類）聯合或β-內醯胺類與β-內醯胺酶抑製劑聯合，以獲得協同抗菌作用。

（3）聯合用藥的適應證 聯合使用抗生素的適應證應較單獨用藥更為嚴格。其明確的適應證如下：

①病因未明的嚴重感染。

②單一藥物不能有效控制的混合感染。

③單一藥物不能有效控制的嚴重感染。

④單一藥物不能有效控制的耐葯菌株感染，特別是醫院感染。

⑤聯合用藥的協同作用可使其中一種毒副作用較大的抗生素劑量得以減少，因而減少不良反應的發生。

⑥需長期用藥並防止細菌產生耐藥性，如結核病，強化期治療時應採用四聯、三聯，鞏固期以二聯為宜。

2.相對合理的藥物聯合 根據體外的聯合葯敏試驗結果以及長期的臨床應用效果，證實了某些藥物聯合應用確實具有很好的療效。現將一些可能有效的抗菌藥物聯合羅列如下：

（1）對金葡菌引起敗血症、心內膜炎、重症肺炎（或肺膿腫）等各種嚴重感染有效的藥物聯合有 苯唑西林（或氯唑西林、雙氯西林）＋氨基糖苷類；頭孢唑啉（或頭孢拉定）＋氨基糖苷類；（去甲）萬古黴素＋氨基糖苷類；（去甲）萬古黴素＋頭孢唑啉；氯唑西林＋（去甲）萬古黴素；β—內醯胺類＋酶抑製劑；（去甲）萬古黴素＋氟喹諾酮類；替考拉寧＋氨基糖苷類。

（2）對草綠色鏈球菌引起的心內膜炎等嚴重感染有效的藥物聯合有 青黴素（大劑量）＋氨基糖苷類（AGs單用耐葯）；（去甲）萬古黴素＋氨基糖苷類。

（3）對肺炎鏈球菌引起的敗血症、腦膜炎等嚴重感染有效的藥物聯合有 （大劑量）青黴素、阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢曲松其中的一種＋（去甲）萬古黴素；其中頭孢噻肟（或頭孢曲松）＋（去甲）萬古黴素已成為治療兒童細菌性腦膜炎的標準經驗性方案。要特別注意的是β—內醯胺類+酶抑製劑的聯合對它無效，因為肺炎鏈球菌的耐葯機制是青黴素結合蛋白改變所致，而非產生β—內醯胺酶。

（4）對腸球菌引起的心內膜炎、敗血症等嚴重感染有效的藥物聯合應用有 青黴素（或氨苄青黴素、阿莫西林）＋奈替米星（普通株）；（去甲）萬古黴素＋氨基糖苷類（一般耐葯株）；達托黴素＋氨基糖苷類（VRE株）應注意的是替考拉寧＋氨基糖苷類對腸球菌無協同作用。

（5）對綠膿桿菌引起的各種嚴重感染有效的藥物聯合有 哌拉西林（或阿洛西林、頭孢他啶）＋氨基糖苷類；頭孢他啶＋氟喹諾酮類；頭孢哌酮＋酶抑製劑；哌拉西林＋氧氟沙星。

（6）對肺炎克雷伯菌引起的嚴重肺炎或敗血症有效的藥物聯合有 哌拉西林＋氨基糖苷類；甲氧苄啶＋氨基糖苷類；第二、三代頭孢菌素＋氨基糖苷類。

（7）對其他革蘭氏陰性桿菌有效的藥物聯合有 哌拉西林＋氨基糖苷類；氟喹諾酮類＋氨基糖苷類；哌拉西林□氧氟沙星；β—內醯胺類＋酶抑製劑。

（8）對結核桿菌引起的感染有效的藥物聯合有 利福平＋異煙肼+鏈黴素；利福平＋異煙肼＋乙胺丁醇；氧氟沙星（600～800mg/d）＋利福噴丁＋異煙肼。

※ 注意 （去甲）萬古黴素＋氨基糖苷類僅適應於患者對β—內醯胺類抗生素高度過敏或造成嚴重感染的致病菌對所有β—內醯胺類抗生素高度耐葯的情況，因這兩種藥物都能產生耳、腎毒性，聯用後耳、腎毒性將有增加。

三、加強抗生素的宏觀管理，促進抗生素的合理應用

為了安全、有效、經濟、合理地使用抗生素，必須進一步加大監控和管理的力度。首先，應制定抗生素使用指南。各醫院、各科室要根據自己的具體情況，如常見感染性疾病種類、近期病原菌種類及耐葯狀況制定出合理的、適用的抗生素使用原則，並定期修改。同時要加強對醫務人員、藥師的教育和培訓，以制度化、規範化的抗生素使用原則替代傳統的、隨意性很強的用藥方法。第二，要提倡和堅持在抗感染治療前做葯敏試驗，並參照試驗結果選用抗生素，做到有的放矢。同時還要依據試驗結果制定出主要致病菌治療的首選、次選和暫停使用的抗生素。這不僅是降低醫療費用，減輕患者經濟負擔的方法，也是提高醫務人員治療用藥水平的有效措施。第三，要加強抗生素不良反應的監測工作。對近期療效不佳或發生嚴重不良反應的抗生素要暫時停止使用，同時追查原因，為合理使用抗生素提供反面依據。

總之，要做到合理使用抗生素需要綜合考慮多方面的因素，其臨床思維和臨床操作都十分複雜。但是，隨著科技的發展和社會進步，抗生素的合理應用必將會進一步地朝著高效、安全、經濟合理的方向發展，這也是事物發展的必然趨勢。