好消息：原發性骨質疏鬆症診療指南（2017）正式發布！

一、概述

（一）定義和分類

骨質疏鬆症(osteoporosis, OP)是最常見的骨骼疾病, 是一種以骨量低，骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特徵的全身性骨病。2001年美國國立衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)將其定義為以骨強度下降和骨折風險增加為特徵的骨骼疾病，提示骨量降低是骨質疏鬆性骨折的主要危險因素，但還存在其他危險因素。骨質疏鬆症可發生於任何年齡，但多見於絕經後女性和老年男性。骨質疏鬆症分為原發性和繼發性兩大類。原發性骨質疏鬆症包括絕經後骨質疏鬆症(Ⅰ型)、老年骨質疏鬆症(Ⅱ型)和特發性骨質疏鬆症(包括青少年型)。絕經後骨質疏鬆症一般發生在女性絕經後5~10年內；老年骨質疏鬆症一般指70歲以後發生的骨質疏鬆；特發性骨質疏鬆症主要發生在青少年，病因尚未明。繼發性骨質疏鬆症指由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物及其他明確病因導致的骨質疏鬆。本指南主要針對原發性骨質疏鬆症。

（二）流行病學

骨質疏鬆症是一種與增齡相關的骨骼疾病。目前我國60歲以上人口已超過2.1億(約佔總人口的15.5%)，65歲以上人口近1.4億(約佔總人口的10.1%)，是世界上老年人口絕對數最大的國家。隨著人口老齡化日趨嚴重，骨質疏鬆症已成為我國面臨的重要公共健康問題。早期流行病學調查顯示：我國50歲以上人群骨質疏鬆症患病率女性為20.7%，男性為14.4%；60歲以上人群骨質疏鬆症患病率明顯增高，女性尤為突出。據估算2006年我國骨質疏鬆症患者近7 000萬，骨量減少者已超過2億人。儘管缺乏新近的流行病學數據，但估測我國骨質疏鬆症和骨量減少人數已遠超過以上數字。

骨質疏鬆性骨折(或稱脆性骨折)指受到輕微創傷或日常活動中即發生的骨折, 是骨質疏鬆症的嚴重後果。骨質疏鬆性骨折的常見部位是椎體、髖部、前臂遠端、肱骨近端和骨盆等，其中最常見的是椎體骨折。國內基於影像學的流行病學調查顯示，50歲以上女性椎體骨折患病率約為15%，50歲以後椎體骨折的患病率隨增齡而漸增，80歲以上女性椎體骨折患病率可高達36.6%。髖部骨折是最嚴重的骨質疏鬆性骨折，近年來我國髖部骨折的發生率呈顯著上升趨勢。研究表明：1990-1992年間，50歲以上髖部骨折發生率男性為83/10萬，女性為80/10萬；2002-2006年間，此發生率增長為男性129/10萬和女性229/10萬，分別增加了1.61倍和2.76倍。預計在未來幾十年中國人髖部骨折發生率仍將處於增長期。據估計，2015年我國主要骨質疏鬆性骨折(腕部、椎體和髖部)約為269萬例次，2035年約為483萬例次，到2050年約達599萬例次。女性一生發生骨質疏鬆性骨折的危險性(40%)高於乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌的總和，男性一生發生骨質疏鬆性骨折的危險性(13%)高於前列腺癌。

骨質疏鬆性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一。發生髖部骨折後1年之內，20%患者會死於各種併發症，約50%患者致殘，生活質量明顯下降。而且，骨質疏鬆症及骨折的醫療和護理，需要投入大量的人力、物力和財力，造成沉重的家庭和社會負擔。據2015年預測，我國2015、2035和2050年用於主要骨質疏鬆性骨折(腕部、椎體和髖部)的醫療費用將分別高達720億元、1320億元和1630億元。

然而，必須強調骨質疏鬆症可防、可治。需加強對危險人群的早期篩查與識別，即使已經發生過脆性骨折的患者，經過適當的治療，可有效降低再次骨折的風險。目前我國骨質疏鬆症診療率在地區間、城鄉間還存在顯著差異，整體診治率均較低。即使患者發生了脆性骨折(椎體骨折和髖部骨折)，骨質疏鬆症的診斷率僅為2/3左右，接受有效抗骨質疏鬆藥物治療者尚不足1/4。鑒於我國目前骨質疏鬆症診治率過低的嚴峻現實，本指南建議在醫療衛生工作中重視骨質疏鬆症及其骨折的防治，注意識別高危人群，給予及時診斷和合理治療。

二、骨質疏鬆症發病機制

骨骼需有足夠的剛度和韌性維持骨強度，以承載外力，避免骨折。為此，要求骨骼具備完整的層級結構，包括Ⅰ型膠原的三股螺旋結構、非膠原蛋白及沉積於其中的羥基磷灰石。骨骼的完整性由不斷重複、時空偶聯的骨吸收和骨形成過程維持，此過程稱為「骨重建」。骨重建由成骨細胞、破骨細胞和骨細胞等組成的骨骼基本多細胞單位(basic multicellular unit, BMU)實施。成年前骨骼不斷構建、塑形和重建，骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加，並達到骨峰值；成年期骨重建平衡，維持骨量；此後隨年齡增加，骨形成與骨吸收呈負平衡，骨重建失衡造成骨丟失。

適當的力學刺激和負重有利於維持骨重建，修復骨骼微損傷，避免微損傷累積和骨折。分布於哈佛管周圍的骨細胞(占骨骼細胞的90%~95%)可感受骨骼的微損傷和力學刺激，並直接與鄰近骨細胞，或通過內分泌、自分泌和旁分泌的方式與其他骨細胞聯繫。力學刺激變化或微損傷貫通板層骨或微管系統，通過影響骨細胞的信號轉導，誘導破骨細胞前體的遷移和分化。破骨細胞占骨骼細胞的1%~2%，由單核巨噬細胞前體分化形成，主司骨吸收。破骨細胞生成的關鍵調節步驟包括成骨細胞產生的核因子-κB受體活化體配體[receptor activator of nuclear factor-κB (NF-κB) ligand，RANKL]與破骨細胞前體細胞上的RANK結合，從而激活NF-κB，促進破骨細胞分化。破骨細胞的增生和生存有賴於成骨細胞源性的巨噬細胞集落刺激因子(macro-phage colony-stimulating factor, M-CSF)與破骨細胞的受體c-fms相結合。成骨細胞分泌的護骨素(osteoprotegerin，OPG)，也作為可溶性RANKL的受體，與RANK競爭性結合RANKL，從而抑制破骨細胞的生成。RANKL/OPG的比值決定了骨吸收的程度，該比值受甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、1, 25雙羥維生素D[1, 25-dihydroxyvitamin D, 1, 25(OH)₂D]、前列腺素和細胞因子等的影響。骨吸收後，成骨細胞的前體細胞能感知轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1) 的梯度變化而被募集。成骨細胞由間充質幹細胞分化而成，主司骨形成，並可隨骨基質的礦化而成為包埋於骨組織中的骨細胞或停留在骨表面的骨襯細胞。成骨細胞分泌富含蛋白質的骨基質，包括Ⅰ型膠原和一些非膠原的蛋白質(如骨鈣素)等；再經過數周至數月，羥基磷灰石沉積於骨基質上完成礦化。

絕經後骨質疏鬆症主要是由於絕經後雌激素水平降低，雌激素對破骨細胞的抑制作用減弱，破骨細胞的數量增加、凋亡減少、壽命延長，導致其骨吸收功能增強。儘管成骨細胞介導的骨形成亦有增加，但不足以代償過度骨吸收，骨重建活躍和失衡致使小梁骨變細或斷裂，皮質骨孔隙度增加，導致骨強度下降。雌激素減少降低骨骼對力學刺激的敏感性，使骨骼呈現類似於廢用性骨丟失的病理變化。

老年性骨質疏鬆症一方面由於增齡造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，導致進行性骨丟失；另一方面，增齡和雌激素缺乏使免疫系統持續低度活化，處於促炎性反應狀態。炎性反應介質腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-7、IL-17及前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2) 均誘導M-CSF和RANKL的表達，刺激破骨細胞，並抑製成骨細胞，造成骨量減少。雌激素和雄激素在體內均具有對抗氧化應激的作用，老年人性激素結合球蛋白持續增加，使睾酮和雌二醇的生物利用度下降，體內的活性氧類(reactive oxidative species，ROS)堆積，促使間充質幹細胞、成骨細胞和骨細胞凋亡，使骨形成減少。老年人常見維生素D缺乏及慢性負鈣平衡，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進。年齡相關的腎上腺源性雄激素生成減少、生長激素-胰島素樣生長因子軸功能下降、肌少症和體力活動減少造成骨骼負荷減少，也會使骨吸收增加。此外，隨增齡和生活方式相關疾病引起的氧化應激及糖基化增加，使骨基質中的膠原分子發生非酶促交聯，也會導致骨強度降低。

骨質疏鬆症及其骨折的發生是遺傳因素和非遺傳因素交互作用的結果(圖1)。遺傳因素主要影響骨骼大小、骨量、結構、微結構和內部特性。峰值骨量的60%至80%由遺傳因素決定，多種基因的遺傳變異被證實與骨量調節相關。非遺傳因素主要包括環境因素、生活方式、疾病、藥物、跌倒相關因素等。骨質疏鬆症是由多種基因-環境因素等微小作用積累的共同結果。

三、骨質疏鬆症危險因素及風險評估

（一）骨質疏鬆症危險因素

骨質疏鬆症是一種受多重危險因素影響的複雜疾病，危險因素包括遺傳因素和環境因素等多方面。骨折是骨質疏鬆症的嚴重後果，也有多種骨骼外的危險因素與骨折相關。因此，臨床上需注意識別骨質疏鬆症及其併發症骨折的危險因素，篩查高危人群，儘早診斷和防治骨質疏鬆症，減少骨折的發生。

骨質疏鬆症的危險因素分為不可控因素與可控因素，後者包括不健康生活方式、疾病、藥物等(表1)。

1. 不可控因素

主要有種族(患骨質疏鬆症的風險：白種人高於黃種人，而黃種人高於黑種人)、老齡化、女性絕經、脆性骨折家族史。

2. 可控因素

不健康生活方式：包括體力活動少、吸煙、過量飲酒、過多飲用含咖啡因的飲料、營養失衡、蛋白質攝入過多或不足、鈣和/或維生素D缺乏、高鈉飲食、體質量過低等。

影響骨代謝的疾病：包括性腺功能減退症等多種內分泌系統疾病、風濕免疫性疾病、胃腸道疾病、血液系統疾病、神經肌肉疾病、慢性腎臟及心肺疾病等。

影響骨代謝的藥物：包括糖皮質激素、抗癲癇藥物、芳香化酶抑製劑、促性腺激素釋放激素類似物、抗病毒藥物、噻唑烷二酮類藥物、質子泵抑製劑和過量甲狀腺激素等。

（二）骨質疏鬆症風險評估工具

骨質疏鬆症是受多因素影響的複雜疾病，對個體進行骨質疏鬆症風險評估，能為疾病早期防治提供有益幫助。臨床上評估骨質疏鬆風險的方法較多，這裡推薦國際骨質疏鬆基金會(International Osteoporosis Foundation, IOF)骨質疏鬆風險一分鐘測試題和亞洲人骨質疏鬆自我篩查工具(osteoporosis self-assessment tool for Asians, OSTA)，作為疾病風險的初篩工具。

1. IOF骨質疏鬆風險一分鐘測試題

IOF骨質疏鬆風險一分鐘測試題是根據患者簡單病史，從中選擇與骨質疏鬆相關的問題，由患者判斷是與否，從而初步篩選出可能具有骨質疏鬆風險的患者。該測試題簡單快速，易於操作，但僅能作為初步篩查疾病風險，不能用於骨質疏鬆症的診斷，具體測試題見（表2）。

2. 亞洲人骨質疏鬆自我篩查工具

OSTA基於亞洲8個國家和地區絕經後婦女的研究，收集多項骨質疏鬆危險因素，並進行骨密度測定，從中篩選出11項與骨密度顯著相關的危險因素，再經多變數回歸模型分析，得出能較好體現敏感度和特異度的兩項簡易篩查指標，即年齡和體質量。計算方法是：

OSTA指數=[體質量(kg)-年齡(歲)]×0.2，結果評定見（表3）。也可以通過簡圖(圖2)根據年齡和體質量進行快速查對評估。

OSTA主要是根據年齡和體質量篩查骨質疏鬆症的風險，但需要指出，OSTA所選用的指標過少，其特異性不高，需結合其他危險因素進行判斷，且僅適用於絕經後婦女。

3. 骨質疏鬆性骨折的風險預測

世界衛生組織（World Health Organization ，WHO）推薦的骨折風險預測工具(fracture risk assessment tool， FRAX?)，根據患者的臨床危險因素及股骨頸骨密度建立模型，用於評估患者未來10年髖部骨折及主要骨質疏鬆性骨折(椎體、前臂、髖部或肩部)的概率。針對中國人群的FRAX?可通過登陸以下網址獲得：http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2。]]>

FRAX?工具的計算參數主要包括部分臨床危險因素和股骨頸骨密度(表4)。FRAX?工具應用中存在的問題與局限：

(1) 應用人群：不需FRAX?評估者：臨床上已診斷骨質疏鬆症(即骨密度T-值≤-2.5) 或已發生脆性骨折者，不必再用FRAX?評估骨折風險，應及時開始治療。

需要FRAX?評估風險者：具有一個或多個骨質疏鬆性骨折臨床危險因素，未發生骨折且骨量減少者(骨密度為T-值-1.0~-2.5)，可通過FRAX?計算患者未來10年發生主要骨質疏鬆性骨折及髖部骨折的概率。對於FRAX?評估閾值為骨折高風險者，建議進行骨密度測量，並考慮給予治療。

FRAX?工具不適於已接受有效抗骨質疏鬆藥物治療的人群。

(2) 地區、人種差異問題：FRAX?的骨折相關危險因素基於來自歐洲、北美、亞洲、澳大利亞等多個獨立大樣本前瞻性人群研究和大樣本的薈萃分析，因此有一定的代表性。由於針對我國骨質疏鬆性骨折發病率及其影響因素的大樣本流行病學研究正在進行中，初步研究提示目前FRAX?預測結果可能低估了中國人群的骨折風險。

(3) 判斷是否需要治療的閾值：建議給予患者治療的FRAX?閾值，尚存爭議，有研究認為不同國家、性別、不同年齡段應有不同的干預閾值。美國指南建議FRAX?預測的髖部骨折概率≥3%或任何主要骨質疏鬆性骨折概率≥20%時，為骨質疏鬆性骨折高危患者，建議給予治療；而歐洲部分國家建議FRAX?預測的髖部骨折概率≥5%為治療閾值。鑒於FRAX?可能低估中國人群的骨折風險，本指南建議FRAX?預測的髖部骨折概率≥3%或任何主要骨質疏鬆性骨折概率≥20%時，為骨質疏鬆性骨折高危患者，建議給予治療。

(4) FRAX?的其他不足：除FRAX?包括的骨折危險因素，還有其他因素也與骨折發生相關。如跌倒是誘發骨折的重要危險因素，但FRAX?計算中沒有包括跌倒。FRAX?的危險因素納入了糖皮質激素使用史，但沒有涉及糖皮質激素的治療劑量及療程。FRAX?也沒有納入與骨質疏鬆症相關的多種其他藥物。FRAX?儘管列入了部分與骨質疏鬆症相關的疾病，包括類風濕關節炎、糖尿病、成骨不全症等，但有待進一步完善。

4. 跌倒及其危險因素

跌倒是骨質疏鬆性骨折的獨立危險因素，跌倒的危險因素包括環境因素和自身因素等，應重視對下列跌倒相關危險因素的評估及干預。

環境因素：包括光線昏暗、路面濕滑、地面障礙物、地毯鬆動、衛生間未安裝扶手等。

自身因素：包括年齡老化、肌少症、視覺異常、感覺遲鈍、神經肌肉疾病、缺乏運動、平衡能力差、步態異常、既往跌倒史、維生素D不足、營養不良、心臟疾病、體位性低血壓、抑鬱症、精神和認知疾患、藥物(如安眠藥、抗癲癇葯及治療精神疾病藥物)等。

四、骨質疏鬆症臨床表現

骨質疏鬆症初期通常沒有明顯的臨床表現，因而被稱為「寂靜的疾病」或「靜悄悄的流行病」。但隨著病情進展，骨量不斷丟失，骨微結構破壞，患者會出現骨痛，脊柱變形，甚至發生骨質疏鬆性骨折等後果。部分患者可沒有臨床癥狀，僅在發生骨質疏鬆性骨折等嚴重併發症後才被診斷為骨質疏鬆症。

（一）疼痛

骨質疏鬆症患者，可出現腰背疼痛或全身骨痛。疼痛通常在翻身時、起坐時及長時間行走後出現，夜間或負重活動時疼痛加重，並可能伴有肌肉痙攣，甚至活動受限。

（二）脊柱變形

嚴重骨質疏鬆症患者，因椎體壓縮性骨折，可出現身高變矮或駝背等脊柱畸形。多發性胸椎壓縮性骨折可導致胸廓畸形，甚至影響心肺功能；嚴重的腰椎壓縮性骨折可能會導致腹部臟器功能異常，引起便秘、腹痛、腹脹、食慾減低等不適。

（三）骨折

骨質疏鬆性骨折屬於脆性骨折，通常指在日常生活中受到輕微外力時發生的骨折。骨折發生的常見部位為椎體(胸、腰椎)，髖部(股骨近端)，前臂遠端和肱骨近端；其他部位如肋骨、跖骨、腓骨、骨盆等部位亦可發生骨折。骨質疏鬆性骨折發生後，再骨折的風險顯著增加。

（四）對心理狀態及生活質量的影響

骨質疏鬆症及其相關骨折對患者心理狀態的危害常被忽略，主要的心理異常包括恐懼、焦慮、抑鬱、自信心喪失等。老年患者自主生活能力下降，以及骨折後缺少與外界接觸和交流，均會給患者造成巨大的心理負擔。應重視和關注骨質疏鬆症患者的心理異常，並給予必要的治療。

五、骨質疏鬆症診斷及鑒別診斷

骨質疏鬆症的診斷基於全面的病史採集、體格檢查、骨密度測定、影像學檢查及必要的生化測定。臨床上診斷原發性骨質疏鬆症應包括兩方面：確定是否為骨質疏鬆症和排除繼發性骨質疏鬆症。

（一）常用骨密度及骨測量方法

骨密度是指單位體積(體積密度)或者是單位面積(面積密度)所含的骨量。骨密度及骨測量方法較多，不同方法在骨質疏鬆症的診斷、療效監測以及骨折危險性評估中的作用有所不同。目前臨床和科研常用的骨密度測量方法有雙能X線吸收檢測法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)、定量計算機斷層照相術(quantitative computed tomography, QCT)、外周QCT(peripheral quantita-tive computed tomography, pQCT)和定量超聲(quantitative ultrasound, QUS)等。目前公認的骨質疏鬆症診斷標準是基於DXA測量的結果。

我國已經將骨密度檢測項目納入40歲以上人群常規體檢內容，臨床上為診治骨質疏鬆症的骨密度測定指征見(表5)。

1. DXA檢測骨密度

DXA骨密度測量是臨床和科研最常用的骨密度測量方法，可用於骨質疏鬆症的診斷、骨折風險性預測和藥物療效評估，也是流行病學研究常用的骨骼評估方法。其主要測量部位是中軸骨，包括：腰椎和股骨近端，如腰椎和股骨近端測量受限，可選擇非優勢側橈骨遠端1/3(33%)。DXA正位腰椎測量感興趣區包括椎體及其後方的附件結構，故其測量結果受腰椎的退行性改變(如椎體和椎小關節的骨質增生硬化等)和腹主動脈鈣化影響。DXA股骨近端測量感興趣區分別為股骨頸、大粗隆、全髖和Wards三角區的骨密度，其中用於骨質疏鬆症診斷感興趣區是股骨頸和全髖。另外，不同DXA機器的測量結果如未行橫向質控，不能相互比較。新型DXA測量儀所採集的胸腰椎椎體側位影像，可用於椎體形態評估及其骨折判定(vertebral fracture assessment, VFA)。

2. 定量CT

QCT是在CT設備上，應用已知密度的體模(phantom)和相應的測量分析軟體測量骨密度的方法。該方法可分別測量松質骨和皮質骨的體積密度，可較早地反映骨質疏鬆早期松質骨的丟失狀況。QCT通常測量的是腰椎和/或股骨近端的松質骨骨密度。QCT腰椎測量結果預測絕經後婦女椎體骨折風險的能力類似於DXA腰椎測量的評估。QCT測量也可用於骨質疏鬆藥物療效觀察。

3. 外周骨定量CT

pQCT測量部位多為橈骨遠端和脛骨。該部位測量結果主要反映的是皮質骨骨密度，可用於評估絕經後婦女髖部骨折的風險。因目前無診斷標準，尚不能用於骨質疏鬆的診斷及臨床藥物療效判斷。另外，高分辨pQCT除測量骨密度外，還可顯示骨微結構及計算骨力學性能參數。

4. 定量超聲

QUS定量超聲測量的主要是感興趣區(包括軟組織、骨組織、骨髓組織)結構對聲波的反射和吸收所造成超聲信號的衰減結果，通常測量部位為跟骨。QUS測量結果不僅與骨密度有不同程度的相關，還可提供有關骨應力、結構等方面的信息。目前主要用於骨質疏鬆風險人群的篩查和骨質疏鬆性骨折的風險評估，但還不能用於骨質疏鬆症的診斷和藥物療效判斷。目前國內外尚無統一的QUS篩查判定標準，可參考QUS設備廠家提供的信息，如結果懷疑骨質疏鬆，應進一步行DXA測量。

（二）胸腰椎X線側位影像及其骨折判定

椎體骨折常因無明顯臨床癥狀被漏診，需要在骨質疏鬆性骨折的危險人群中開展椎體骨折的篩查。胸腰椎X線側位影像可作為判定骨質疏鬆性椎體壓縮性骨折首選的檢查方法。常規胸腰椎X線側位攝片的範圍應分別包括胸4至腰1和胸12至腰5椎體。基於胸腰椎側位X線影像並採用Genant目視半定量判定方法(圖3)，椎體壓縮性骨折的程度可以分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度或稱輕、中、重度。該判定方法分度是依據壓縮椎體最明顯處的上下高度與同一椎體後高之比；若全椎體壓縮，則壓縮最明顯處的上下高度與其鄰近上一椎體後高之比；椎體壓縮性骨折的輕、中、重度判定標準分別為椎體壓縮20%~25%、25%~40%及40%以上。

另外，DXA胸腰椎的側位椎體成像和脊椎CT側位重建影像的椎體壓縮骨折的判定也可參照上述標準。如在胸腰椎X線側位影像評估椎體壓縮性骨折時見到其他異常X線徵象時，應進一步選擇適宜的影像學檢查，進行影像診斷和鑒別診斷。

建議存在以下情況時，行胸腰椎側位X線影像或DXA側位椎體骨折評估(VFA)，以了解是否存在椎體骨折(表6)。

（三）骨轉換標誌物

骨轉換標誌物(bone turnover markers, BTMs), 是骨組織本身的代謝(分解與合成)產物，簡稱骨標誌物。骨轉換標誌物分為骨形成標誌物和骨吸收標誌物(表7)，前者反映成骨細胞活性及骨形成狀態，後者代表破骨細胞活性及骨吸收水平。在正常人不同年齡段，以及不同疾病狀態時，血循環或尿液中的骨轉換標誌物水平會發生不同程度的變化，代表了全身骨骼代謝的動態狀況。這些標誌物的測定有助於鑒別原發性和繼發性骨質疏鬆、判斷骨轉換類型、預測骨丟失速率、評估骨折風險、了解病情進展、選擇干預措施，監測藥物療效及依從性等。原發性骨質疏鬆症患者的骨轉換標誌物水平往往正常或輕度升高。如果骨轉換生化標誌物水平明顯升高，需排除高轉換型繼發性骨質疏鬆症或其他疾病的可能性，如原發性甲狀旁腺功能亢進症、畸形性骨炎及某些惡性腫瘤骨轉移等。

在以上諸多標誌物中，推薦空腹血清Ⅰ型原膠原N-端前肽(procollagen type 1 N-peptide, P1NP)和空腹血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(serum C-terminal telopeptide of type 1 collagen, S-CTX)分別為反映骨形成和骨吸收敏感性較高的標誌物。

（四）骨質疏鬆症診斷

骨質疏鬆症的診斷主要基於DXA骨密度測量結果和/或脆性骨折。

1. 基於骨密度測定的診斷

DXA測量的骨密度是目前通用的骨質疏鬆症診斷指標。對於絕經後女性、50歲及以上男性，建議參照WHO推薦的診斷標準，基於DXA測量結果(表8)：骨密度值低於同性別、同種族健康成人的骨峰值1個標準差及以內屬正常；降低1~2.5個標準差為骨量低下(或低骨量)；降低等於和超過2.5個標準差為骨質疏鬆；骨密度降低程度符合骨質疏鬆診斷標準，同時伴有一處或多處脆性骨折為嚴重骨質疏鬆。骨密度通常用T-值(T-Score)表示，T-值= (實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標準差。基於DXA測量的中軸骨(腰椎1-4、股骨頸或全髖)骨密度或橈骨遠端1/3骨密度對骨質疏鬆症的診斷標準是T-值≤-2.5。

對於兒童、絕經前女性和50歲以下男性，其骨密度水平的判斷建議用同種族的Z值表示，Z-值=(骨密度測定值-同種族同性別同齡人骨密度均值)/同種族同性別同齡人骨密度標準差。將Z-值≤-2.0視為「低於同年齡段預期範圍」或低骨量。

2. 基於脆性骨折的診斷

脆性骨折是指受到輕微創傷或日常活動中即發生的骨折。如髖部或椎體發生脆性骨折，不依賴於骨密度測定，臨床上即可診斷骨質疏鬆症。而在肱骨近端、骨盆或前臂遠端發生的脆性骨折，即使骨密度測定顯示低骨量(-2.5＜T-值＜-1.0)，也可診斷骨質疏鬆症。骨質疏鬆症的診斷標準見表9。骨質疏鬆症診療流程見(圖4)。

（五）骨質疏鬆症鑒別診斷及實驗室檢查

1. 骨質疏鬆症鑒別診斷

骨質疏鬆可由多種病因所致。在診斷原發性骨質疏鬆症之前，一定要重視和排除其他影響骨代謝的疾病，以免發生漏診或誤診。需詳細了解病史，評價可能導致骨質疏鬆症的各種病因、危險因素及藥物，特彆強調部分導致繼發性骨質疏鬆症的疾病可能缺少特異的癥狀和體征，有賴於進一步輔助檢查。需要鑒別的病因參見（表1），主要包括：影響骨代謝的內分泌疾病(甲狀旁腺疾病、性腺疾病、腎上腺疾病和甲狀腺疾病等)，類風濕關節炎等免疫性疾病，影響鈣和維生素D吸收和代謝的消化系統和腎臟疾病，神經肌肉疾病，多發性骨髓瘤等惡性疾病，多種先天和獲得性骨代謝異常疾病，長期服用糖皮質激素或其他影響骨代謝藥物等。

2. 基本檢查項目

對已診斷和臨床懷疑骨質疏鬆症的患者至少應做以下幾項基本檢查，以助診斷和鑒別診斷。

(1) 基本實驗室檢查：血常規，尿常規，肝、腎功能，血鈣、磷和鹼性磷酸酶水平，血清蛋白電泳，尿鈣、鈉、肌酐和骨轉換標誌物等。

原發性骨質疏鬆症患者通常血鈣、磷和鹼性磷酸酶值在正常範圍，當有骨折時血鹼性磷酸酶水平可有輕度升高。如以上檢查發現異常，需要進一步檢查，或轉至相關專科做進一步鑒別診斷。

(2) 骨骼X線影像：雖可根據常規X線影像骨結構稀疏評估骨質疏鬆，但X線影像顯示骨質疏鬆時其骨質已丟失達30%以上。胸腰椎側位X線影像可作為骨質疏鬆椎體壓縮性骨折及其程度判定的首選方法。另外，X像影像所示的骨質密度受投照條件和閱片者主觀等因素的影響，且不易量化評估，故X線影像不用於骨質疏鬆症的早期診斷。但根據臨床癥狀和體徵選擇性進行相關部位的骨骼X線影像檢查，可反映骨骼的病理變化，為骨質疏鬆症的診斷和鑒別診斷提供依據。

3. 酌情檢查項目

為進一步鑒別診斷的需要，可酌情選擇性進行以下檢查，如血沉、C-反應蛋白、性腺激素、血清泌乳素、25羥維生素D(25-hydroxy-vitamin D, 25OHD)、甲狀旁腺激素、甲狀腺功能、尿遊離皮質醇或小劑量地塞米松抑制試驗、血氣分析、尿本周蛋白、血尿輕鏈，甚至放射性核素骨掃描、骨髓穿刺或骨活檢等檢查。

六、骨質疏鬆症防治

骨骼強壯是維持人體健康的關鍵，骨質疏鬆症的防治應貫穿於生命全過程，骨質疏鬆性骨折會增加致殘率或致死率，因此骨質疏鬆症的預防與治療同等重要。骨質疏鬆症的主要防治目標包括改善骨骼生長發育，促進成年期達到理想的峰值骨量；維持骨量和骨質量，預防增齡性骨丟失；避免跌倒和骨折。骨質疏鬆症初級預防：指尚無骨質疏鬆但具有骨質疏鬆症危險因素者，應防止或延緩其發展為骨質疏鬆症並避免發生第一次骨折；骨質疏鬆症二級預防和治療：指已有骨質疏鬆症或已經發生過脆性骨折，防治目的是避免發生骨折或再次骨折。

骨質疏鬆症的防治措施主要包括基礎措施、藥物干預和康復治療。

（一）基礎措施

包括調整生活方式和骨健康基本補充劑。

1. 調整生活方式

(1) 加強營養，均衡膳食：建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質的均衡膳食，推薦每日蛋白質攝入量為0.8~1.0 g/kg體質量，並每天攝入牛奶300 ml或相當量的奶製品。

(2) 充足日照：建議上午11：00到下午3：00間，儘可能多地暴露皮膚於陽光下曬15~30 min(取決於日照時間、緯度、季節等因素)，每周兩次，以促進體內維生素D的合成，盡量不塗抹防晒霜，以免影響日照效果。但需注意避免強烈陽光照射，以防灼傷皮膚。

(3) 規律運動：建議進行有助於骨健康的體育鍛煉和康復治療。運動可改善機體敏捷性、力量、姿勢及平衡等，減少跌倒風險。運動還有助於增加骨密度。適合於骨質疏鬆症患者的運動包括負重運動及抗阻運動，推薦規律的負重及肌肉力量練習，以減少跌倒和骨折風險。肌肉力量練習包括重量訓練，其他抗阻運動及行走、慢跑、太極拳、瑜伽、舞蹈和兵乓球等。運動應循序漸進、持之以恆。骨質疏鬆症患者開始新的運動訓練前應諮詢臨床醫生，進行相關評估。

(4) 戒煙。

(5) 限酒。

(6) 避免過量飲用咖啡。

(7) 避免過量飲用碳酸飲料。

(8) 盡量避免或少用影響骨代謝的藥物。

2. 骨健康基本補充劑

(1) 鈣劑：充足的鈣攝入對獲得理想骨峰值、減緩骨丟失、改善骨礦化和維護骨骼健康有益。2013版中國居民膳食營養素參考攝入量(附件表S1) 建議，成人每日鈣推薦攝入量為800 mg(元素鈣)，50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1 000~1 200 mg。儘可能通過飲食攝入充足的鈣，飲食中鈣攝入不足時，可給予鈣劑補充。營養調查顯示我國居民每日膳食約攝入元素鈣400 mg，故尚需補充元素鈣約500~600 mg/d。鈣劑選擇需考慮其鈣元素含量、安全性和有效性。不同種類鈣劑中的元素鈣含量見附件表S2，其中碳酸鈣含鈣量高，吸收率高，易溶於胃酸，常見不良反應為上腹不適和便秘等。枸櫞酸鈣含鈣量較低，但水溶性較好，胃腸道不良反應小，且枸櫞酸有可能減少腎結石的發生，適用於胃酸缺乏和有腎結石風險的患者。高鈣血症和高鈣尿症時應避免使用鈣劑。補充鈣劑需適量，超大劑量補充鈣劑可能增加腎結石和心血管疾病的風險。在骨質疏鬆症的防治中，鈣劑應與其他藥物聯合使用，目前尚無充分證據表明單純補鈣可以替代其他抗骨質疏鬆藥物治療。

(2) 維生素D：充足的維生素D可增加腸鈣吸收、促進骨骼礦化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒風險。維生素D不足可導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，增加骨吸收，從而引起或加重骨質疏鬆症。同時補充鈣劑和維生素D可降低骨質疏鬆性骨折風險。維生素D不足還會影響其他抗骨質疏鬆藥物的療效。在我國維生素D不足狀況普遍存在，7個省份的調查報告顯示：55歲以上女性血清25OHD平均濃度為18 μg/L，61.0%絕經後女性存在維生素D缺乏。2013版中國居民膳食營養素參考攝入量(附件表S3) 建議，成人推薦維生素D攝入量為400 IU(10 μg)/d；65歲及以上老年人因缺乏日照、以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏，推薦攝入量為600 IU(15 μg)/d；可耐受最高攝入量為2 000 IU(50 μg)/d；維生素D用於骨質疏鬆症防治時，劑量可為800~1 200 IU/d。對於日光暴露不足和老年人等維生素D缺乏的高危人群，建議酌情檢測血清25OHD水平，以了解患者維生素D的營養狀態，指導維生素D的補充。有研究建議老年人血清25OHD水平應達到或高於75 nmol/L(30 μg/L)，以降低跌倒和骨折風險。臨床應用維生素D製劑時應注意個體差異和安全性，定期監測血鈣和尿鈣濃度。不推薦使用活性維生素D糾正維生素D缺乏，不建議1年單次較大劑量普通維生素D的補充。

（二）抗骨質疏鬆症藥物

有效的抗骨質疏鬆症藥物可以增加骨密度，改善骨質量，顯著降低骨折的發生風險，本指南推薦抗骨質疏鬆症藥物治療的適應證(表10)：主要包括經骨密度檢查確診為骨質疏鬆症的患者；已經發生過椎體和髖部等部位脆性骨折者；骨量減少但具有高骨折風險的患者。

抗骨質疏鬆症藥物按作用機制可分為骨吸收抑製劑、骨形成促進劑、其他機制類藥物及傳統中藥(表11)。通常首選使用具有較廣抗骨折譜的藥物(如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉和迪諾塞麥等)。對低、中度骨折風險者(如年輕的絕經後婦女，骨密度水平較低但無骨折史)首選口服藥物治療。對口服不能耐受、禁忌、依從性欠佳及高骨折風險者(如多發椎體骨折或髖部骨折的老年患者、骨密度極低的患者)可考慮使用注射製劑(如唑來膦酸、特立帕肽或迪諾塞麥等)。如僅椎體骨折高風險，而髖部和非椎體骨折風險不高的患者，可考慮選用雌激素或選擇性雌激素受體調節劑(selected estrogen receptor modulators, SERMs)。新發骨折伴疼痛的患者可考慮短期使用降鈣素。迪諾塞麥(denosumab)是RANKL的抑製劑，為單克隆抗體，國外已經廣泛使用，在國內已經完成三期臨床試驗，儘管尚未(即將)上市，亦納入本指南。中藥具有改善臨床癥候等作用，但降低骨質疏鬆性骨折的證據尚不足。現就國家食品藥品監督管理局(China Food and Drug Administration, CFDA)已經批准的主要抗骨骨質疏鬆症藥物的特徵和應用規範介紹如下(藥物類別按照英文字母排序)。

1. 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽(bisphosphonates)是焦磷酸鹽的穩定類似物，其特徵為含有P-C-P基團。是目前臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏鬆症藥物。雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石的親和力高，能夠特異性結合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收。不同雙膦酸鹽抑制骨吸收的效力差別很大，因此臨床上不同雙膦酸鹽藥物使用劑量及用法也有所差異。目前用於防治骨質疏鬆症的雙膦酸鹽主要包括阿侖膦酸鈉(表12)、唑來膦酸(表13)、利塞膦酸鈉(表14)、伊班膦酸鈉(表15)、依替膦酸二鈉(表16)和氯膦酸二鈉(表17)等。

雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，但以下幾點值得關註：

(1) 胃腸道不良反應：口服雙膦酸鹽後少數患者可能發生輕度胃腸道反應，包括上腹疼痛、反酸等癥狀。故除嚴格按說明書提示的方法服用外，有活動性胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎者、功能性食管活動障礙者慎用。若存在腸吸收不良，可能影響雙膦酸鹽的吸收。

(2) 一過性「流感樣」癥狀：首次口服或靜脈輸注含氮雙膦酸鹽可出現一過性發熱、骨痛和肌痛等類流感樣不良反應，多在用藥3 d內明顯緩解，癥狀明顯者可用非甾體抗炎葯或其他解熱鎮痛葯對症治療。

(3) 腎臟毒性：進入血液的雙膦酸鹽類藥物約60%以原形從腎臟排泄，對於腎功能異常的患者，應慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量。特別是靜脈輸注的雙膦酸鹽類藥物，每次給葯前應檢測腎功能，肌酐清除率＜35 mL/min患者禁用。儘可能使患者水化，靜脈輸注唑來膦酸的時間應不少於15 min，伊班膦酸鈉靜脈輸注時間不少於2 h。

(4) 下頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw, ONJ)：雙膦酸鹽相關的ONJ罕見。絕大多數(超過90%)發生於惡性腫瘤患者應用大劑量注射雙膦酸鹽以後，以及存在嚴重口腔疾病的患者，如嚴重牙周病或多次牙科手術等。ONJ主要見於使用靜脈注射雙膦酸鹽的腫瘤患者，發生率不等，約1%~15%。而在骨質疏鬆症患者中，ONJ發病率僅為0.001%~0.01%，略高於正常人群(＜0.001%)。對患有嚴重口腔疾病或需要接受牙科手術的患者，不建議使用該類藥物。降低ONJ發生風險的措施：在開始抗骨吸收治療前完成必要的口腔手術，在口腔手術前後使用抗生素，採用抗菌漱口液，拔牙後正確閉合創面，保持良好的口腔衛生。對存在ONJ高風險患者(伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮質激素、免疫缺陷、吸煙等)需要複雜侵入性口腔手術時，建議暫停雙膦酸鹽治療3~6個月後，再實施口腔手術，術後3個月如無口腔特殊情況，可恢復使用雙膦酸鹽。

(5) 非典型股骨骨折(atypical femur fracture, AFF)：即在低暴力下發生在股骨小轉子以下到股骨髁上之間的骨折，AFF可能與長期應用雙膦酸鹽類藥物有關。對於長期使用雙膦酸鹽患者(3年以上)，一旦出現大腿或者腹股溝部位疼痛，應進行雙股骨X線攝片檢查，明確是否存在AFF，MRI或核素骨掃描均有助於AFF的確診。長期使用雙膦酸鹽的患者中(通常3年以上，中位治療時間7年)，AFF風險輕微增加，停用雙膦酸鹽以後，風險隨之下降。AFF在使用雙膦酸鹽患者中絕對風險非常低(3.2~50例/10萬人年)，一旦發生AFF，應立即停止使用雙膦酸鹽等抗骨吸收藥物。

2. 降鈣素類

降鈣素(calcitonin)是一種鈣調節激素，能抑制破骨細胞的生物活性、減少破骨細胞數量，減少骨量丟失並增加骨量。降鈣素類藥物的另一突出特點是能明顯緩解骨痛，對骨質疏鬆症及其骨折引起的骨痛有效。目前應用於臨床的降鈣素類製劑有兩種：鰻魚降鈣素類似物(表18)和鮭降鈣素(表19)。

降鈣素總體安全性良好，少數患者使用後出現面部潮紅、噁心等不良反應，偶有過敏現象，可按照藥品說明書的要求，確定是否做過敏試驗。降鈣素類製劑應用療程要視病情及患者的其他條件而定。

2012年歐洲藥品管理局人用藥機構委員會通過Meta分析發現，長期使用(6個月或更長時間)鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤風險輕微增加相關，但無法肯定該藥物與惡性腫瘤之間的確切關係；鑒於鼻噴劑型鮭降鈣素具有潛在增加腫瘤風險的可能，鮭降鈣素連續使用時間一般不超過3個月。

3. 絕經激素治療

絕經激素治療(menopausal hormone therapy, MHT)類藥物(表20)能抑制骨轉換，減少骨丟失。臨床研究已證明MHT包括雌激素補充療法(estrogen therapy, ET)和雌、孕激素補充療法(estrogen plus progestogen therapy, EPT)，能減少骨丟失，降低骨質疏鬆性椎體、非椎體及髖部骨折的風險，是防治絕經後骨質疏鬆症的有效措施。

絕經婦女正確使用絕經激素治療，總體是安全的，以下幾點為人們特別關注的問題。

(1) 子宮內膜癌：對有子宮的婦女長期只補充雌激素，證實可能增加子宮內膜癌的風險。自20世紀70年代以來，研究表明對有子宮婦女補充雌激素的同時適當補充孕激素，子宮內膜癌的風險不再增加。所以，有子宮的婦女應用雌激素治療時必須聯合應用孕激素。

(2) 乳腺癌：國際絕經學會最新推薦：乳腺癌的相關因素很多，與絕經激素治療相關的乳腺癌風險很低，小於每年1/1 000，且應用5年內沒有發現乳腺癌風險增加。美國婦女健康倡議(Women"s Health Initiative, WHI)研究中，單用雌激素超過7年，乳腺癌風險也沒有增加，但雌激素加孕激素組5年後乳腺癌風險有所增加。關於絕經激素治療的全球共識指出，激素治療與乳腺癌的關係主要取決於孕激素及其應用時間長短。與合成的孕激素相比，微粒化黃體酮和地屈孕酮與雌二醇聯用，乳腺癌的風險更低。乳腺癌是絕經激素治療的禁忌症。

(3) 心血管病疾病：絕經激素治療不用於心血管疾病的預防。無心血管病危險因素的女性，60歲以前或絕經不到10年開始激素治療，可能對其心血管有一定的保護作用；已有心血管損害，或60歲後再開始激素治療，則沒有此保護作用。

(4) 血栓：絕經激素治療輕度增加血栓風險。血栓是激素治療的禁忌證。非口服雌激素因沒有肝臟首過效應，其血栓風險更低。

(5) 體質量增加：雌激素為非同化激素，常規劑量沒有增加體質量的作用。只有當大劑量使用時才會引起水鈉瀦留、體質量增加。絕經後激素治療使用的低劑量一般不會引起水鈉瀦留。雌激素對血脂代謝和脂肪分布都有一定的有利影響。

鑒於對上述問題的考慮，建議激素補充治療遵循以下原則：① 明確治療的利與弊; ② 絕經早期開始用(＜60歲或絕經10年之內)，收益更大，風險更小; ③ 應用最低有效劑量; ④ 治療方案個體化; ⑤ 局部問題局部治療; ⑥ 堅持定期隨訪和安全性監測(尤其是乳腺和子宮)。⑦ 是否繼續用藥，應根據每位婦女的特點，每年進行利弊評估。

4. 選擇性雌激素受體調節劑類

選擇性雌激素受體調節劑類(selective estro-gen receptor modulators, SERMs)，SERMs不是雌激素，而是與雌激素受體結合後，在不同靶組織導致受體空間構象發生不同改變，從而在不同組織發揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應。如SERMs製劑雷洛昔芬(表21)在骨骼與雌激素受體結合，發揮類雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體骨折發生的風險；而在乳腺和子宮則發揮拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宮，有研究表明其能夠降低雌激素受體陽性浸潤性乳癌的發生率。

雷洛昔芬藥物總體安全性良好。國外研究報告該葯輕度增加靜脈栓塞的危險性，國內尚未見類似報道。故有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者，如長期卧床和久坐者禁用。對心血管疾病高風險的絕經後女性的研究顯示，雷洛昔芬並不增加冠狀動脈疾病和卒中風險。雷洛昔芬不適用於男性骨質疏鬆症患者。

5. 甲狀旁腺素類似物

甲狀旁腺素類似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)是當前促骨形成的代表性藥物，國內已上市的特立帕肽(表22)是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH1-34)。間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細胞活性，促進骨形成，增加骨密度，改善骨質量，降低椎體和非椎體骨折的發生風險。

患者對rhPTH1-34的總體耐受性良好。臨床常見的不良反應為噁心、肢體疼痛、頭痛和眩暈。在動物實驗中，大劑量、長時間使用特立帕肽增加大鼠骨肉瘤的發生率。但該葯在美國上市後7年骨肉瘤監測研究中，未發現特立帕肽和人骨肉瘤存在因果關係。特立帕肽治療時間不宜超過24個月，停葯後應序貫使用抗骨吸收藥物治療，以維持或增加骨密度，持續降低骨折風險。

6. 鍶鹽

鍶(strontium)是人體必需的微量元素之一，參與人體多種生理功能和生化效應。鍶的化學結構與鈣和鎂相似，在正常人體軟組織、血液、骨骼和牙齒中存在少量的鍶。雷奈酸鍶(表23)是合成鍶鹽，體外實驗和臨床研究均證實雷奈酸鍶可同時作用於成骨細胞和破骨細胞，具有抑制骨吸收和促進骨形成的雙重作用，可降低椎體和非椎體骨折的發生風險。

雷奈酸鍶藥物總體安全性良好。常見的不良反應包括噁心、腹瀉、頭痛、皮炎和濕疹，一般在治療初始時發生，程度較輕，多為暫時性，可耐受。罕見的不良反應為藥物疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) 。具有高靜脈血栓風險的患者，包括既往有靜脈血栓病史的患者，以及有藥物過敏史者，應慎用雷奈酸鍶。同時，需要關注該藥物可能引起心腦血管嚴重不良反應，2014年歐洲藥品管理局發布了對雷奈酸鍶的評估公告：在保持雷奈酸鍶上市許可的情況下限制該藥物的使用，雷奈酸鍶僅用於無法使用其他獲批藥物以治療嚴重骨質疏鬆症患者。用藥期間應對這些患者進行定期評估，如果患者出現了心臟或循環系統問題，例如發生了缺血性心臟病、外周血管病或腦血管疾病，或高血壓未得到控制，應停用雷奈酸鍶。存在某些心臟或循環系統問題，例如卒中和心臟病發作史的患者不得使用本藥物。

7. 活性維生素D及其類似物

目前國內上市用於治療骨質疏鬆症的活性維生素D及其類似物(vitamin D analogue)有1α羥維生素D3(α-骨化醇)(表24)和1, 25雙羥維生素D3(骨化三醇)(表25)兩種，國外上市的尚有艾迪骨化醇。因不需要腎臟1α羥化酶羥化就有活性，故得名為活性維生素D及其類似物。活性維生素D及其類似物更適用於老年人、腎功能減退以及1α羥化酶缺乏或減少的患者，具有提高骨密度，減少跌倒，降低骨折風險的作用。

治療骨質疏鬆症時，應用上述劑量的活性維生素D總體是安全的。長期使用時，應在醫師指導下使用，不宜同時補充較大劑量的鈣劑，並建議定期監測患者血鈣和尿鈣水平。在治療骨質疏鬆症時，可與其他抗骨質疏鬆藥物聯合應用。

8. 維生素K類(四烯甲萘醌)

四烯甲萘醌(menatetrenone)(表26)是維生素K2的一種同型物，是γ-羧化酶的輔酶，在γ-羧基谷氨酸的形成過程中起著重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨鈣素髮揮正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用。

9. RANKL抑製劑

迪諾塞麥(denosumab)(表27)是一種核因子kappa-B受體活化因子配體(RANKL)抑製劑，為特異性RANKL的完全人源化單克隆抗體，能夠抑制RANKL與其受體RANK的結合，減少破骨細胞形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨量、改善皮質骨或松質骨的強度。現已被美國FDA批准治療有較高骨折風險的絕經後骨質疏鬆症。

（三）使用抗骨質疏鬆藥物臨床關注問題

1. 關於療程的建議

抗骨質疏鬆藥物治療的成功標誌是骨密度保持穩定或增加，而且沒有新發骨折或骨折進展的證據。對於正在使用抑制骨吸收藥物的患者，治療成功的目標是骨轉換指標值維持在或低於絕經前婦女水平。患者在治療期間如發生再次骨折或顯著的骨量丟失，則需考慮換藥或評估繼發性骨質疏鬆的病因；如果治療期間發生一次骨折，並不能表明藥物治療失敗，但提示該患者骨折風險高。

除雙膦酸鹽藥物外，其他抗骨質疏鬆藥物一旦停止應用，療效就會快速下降，雙膦酸鹽類藥物停用後，其抗骨質疏鬆性骨折的作用可能會保持數年。另外，由於雙膦酸鹽類藥物治療超過5年的獲益證據有限，而且使用超過5年，可能會增加罕見不良反應(如下頜骨壞死或非典型股骨骨折)的風險，建議雙膦酸鹽治療3~5年後需考慮藥物假期。目前建議口服雙膦酸鹽治療5年，靜脈雙膦酸鹽治療3年，應對骨折風險進行評估，如為低風險，可考慮實施藥物假期停用雙膦酸鹽；如骨折風險仍高，可以繼續使用雙膦酸鹽或換用其他抗骨質疏鬆藥物(如特立帕肽或雷洛昔芬)。特立帕肽療程不應超過兩年。

抗骨質疏鬆藥物療程應個體化，所有治療應至少堅持1年，在最初3~5年治療期後，應該全面評估患者發生骨質疏鬆性骨折的風險，包括骨折史、新出現的慢性疾病或用藥情況、身高變化、骨密度變化、骨轉換生化指標水平等。如患者治療期間身高仍下降，則須進行胸腰椎X線攝片檢查。

2. 關於骨折後應用抗骨質疏鬆藥物

骨質疏鬆性骨折後應重視積極給予抗骨質疏鬆藥物治療，包括骨吸收抑製劑或骨形成促進劑等。迄今很多證據表明使用常規劑量的抗骨吸收藥物，包括口服或靜脈雙膦酸類藥物，對骨折癒合無明顯不良影響。骨質疏鬆性骨折後，應建議開展骨折聯絡服務(fracture liaison service, FLS)管理項目，促進多學科聯合診治骨質疏鬆性骨折，及時合理使用治療骨質疏鬆症的藥物，以降低再發骨折的風險。

3. 抗骨質疏鬆藥物聯合和序貫治療

骨質疏鬆症如同其他慢性疾病一樣，不僅要長期、個體化治療，也需藥物聯合或序貫治療。甲狀旁腺素類似物等骨形成促進劑獲准使用後，藥物的序貫或聯合治療更為普遍。目前已有的骨質疏鬆聯合治療方案，大多以骨密度變化為終點，其抗骨折療效，尚有待進一步研究。總體來說，聯合使用骨質疏鬆症治療藥物，應評價潛在的不良反應和治療獲益，此外，還應充分考慮藥物經濟學的影響。聯合治療方案包括同時聯合方案及序貫聯合方案。根據藥物作用機制和特點，對聯合用藥暫做以下建議。

(1) 同時聯合方案：鈣劑及維生素D作為基礎治療藥物，可以與骨吸收抑製劑或骨形成促進劑聯合使用。

不建議聯合應用相同作用機制的藥物。個別情況為防止快速骨丟失，可考慮兩種骨吸收抑製劑短期聯合使用，如絕經後婦女短期使用小劑量雌/孕激素替代與雷洛昔芬，降鈣素與雙膦酸鹽短期聯合使用。

聯合使用甲狀旁腺素類似物等骨形成促進劑和骨吸收抑製劑，可增加骨密度，改善骨轉換水平，但缺少對骨折療效的證據，考慮到治療的成本和獲益，通常不推薦。僅用於骨吸收抑製劑治療失敗，或多次骨折需積極給予強有效治療時。

(2) 序貫聯合方案：尚無明確證據指出禁忌各種抗骨質疏鬆藥物序貫應用。特別是如下情況要考慮藥物序貫治療：① 某些骨吸收抑製劑治療失效、療程過長或存在不良反應時；② 骨形成促進劑(PTH類似物)的推薦療程僅為18~24個月，此類藥物停葯後應序貫治療。推薦在使用甲狀旁腺激素類似物等骨形成促進劑後序貫使用骨吸收抑製劑，以維持骨形成促進劑所取得的療效。

（四）中醫中藥治療

中醫學文獻中無骨質疏鬆之名，按骨質疏鬆症主要臨床表現，中醫學中相近的病症有骨痿，見於沒有明顯的臨床表現，或僅感覺腰背酸軟無力的骨質疏鬆患者(「腰背不舉，骨枯而髓減」)；骨痹，症見「腰背疼痛，全身骨痛，身重、四肢沉重難舉」的患者。根據中醫藥「腎主骨」，「脾主肌肉」及「氣血不通則痛」的理論，治療骨質疏鬆症以補腎益精、健脾益氣、活血祛瘀為基本治法。中藥治療骨質疏鬆症多以改善癥狀為主，經臨床證明有效的中成藥可按病情選用。可能改善本病證侯的，且藥物有效成分較明確的中成藥主要包括骨碎補總黃酮(表28)，淫羊藿苷(表29)和人工虎骨粉(表30)。

此外，中藥古方青娥丸、六味地黃丸、左歸丸、右歸丸及CFDA批准具有改善骨質疏鬆症侯的中成藥臨床上均可根據中醫辨證施治的原則運用。根據2015年12月CFDA發布的《中藥新葯治療原發性骨質疏鬆症臨床研究技術指導原則》，中藥可以與鈣劑和維生素D聯用。

近年來，有關服用含有補骨質成分的中藥製劑導致肝損傷的報告較多，故建議有肝病的骨質疏鬆症患者禁用該類製劑。

（五）康復治療

針對骨質疏鬆症的康復治療主要包括運動療法、物理因子治療、作業療法及康復工程等。

1. 運動療法

運動療法簡單實用，不僅可增強肌力與肌耐力，改善平衡、協調性與步行能力，還可改善骨密度、維持骨結構，降低跌倒與脆性骨折風險等，發揮綜合防治作用。運動療法需遵循個體化、循序漸進、長期堅持的原則。治療性運動包括有氧運動(如慢跑、游泳)、抗阻運動(如負重練習)、衝擊性運動(如體操、跳繩)、振動運動(如全身振動訓練)等[128]。我國傳統健身方法太極拳等可增加髖部及腰椎骨密度，增強肌肉力量，改善韌帶及肌肉、肌腱的柔韌性，提高本體感覺，加強平衡能力，降低跌倒風險。運動鍛煉要注意少做軀幹屈曲、旋轉動作。骨質疏鬆性骨折早期應在保證骨折斷端穩定性的前提下，加強骨折鄰近關節被動運動(如關節屈伸等)及骨折周圍肌肉的等長收縮訓練等，以預防肺部感染、關節攣縮、肌肉萎縮及廢用性骨質疏鬆；後期應以主動運動、漸進性抗阻運動及平衡協調與核心肌力訓練為主。

2. 物理因子治療

脈衝電磁場、體外衝擊波、全身振動、紫外線等物理因子治療可增加骨量；超短波、微波、經皮神經電刺激、中頻脈衝等治療可減輕疼痛；對骨質疏鬆骨折或者骨折延遲癒合可選擇低強度脈衝超聲波、體外衝擊波等治療以促進骨折癒合。神經肌肉電刺激、針灸等治療可增強肌力、促進神經修復，改善肢體功能。聯合治療方式與治療劑量需依據患者病情與自身耐受程度選擇。

3. 作業療法

作業療法以針對骨質疏鬆症患者的康復宣教為主，包括指導患者正確的姿勢，改變不良生活習慣，提高安全性。作業療法還可分散患者注意力，減少對疼痛的關注，緩解由骨質疏鬆症引起的焦慮、抑鬱等不利情緒。

4. 康復工程

行動不便者可選用拐杖、助行架等輔助器具，以提高行動能力，減少跌倒發生。此外，可進行適當的環境改造如將樓梯改為坡道，浴室增加扶手等，以增加安全性。骨質疏鬆性骨折患者可佩戴矯形器，以緩解疼痛，矯正姿勢，預防再次骨折等。

總之，骨質疏鬆症是慢性病，涉及骨骼、肌肉等多種組織、器官，需要綜合防治。在常規藥物、手術等治療的同時，積極、規範、綜合的康復治療除可改善骨強度、降低骨折發生外，還可促進患者生活、工作能力的恢復。

（六）骨質疏鬆症防治監測

骨質疏鬆症是一種慢性疾病，其治療是一個長期的過程，在接受治療期間應對如下情況進行監測：療效，鈣和維生素D的攝入是否充足，藥物的不良反應，對治療的依從性和新出現的可能改變治療預期效果的共患病。骨質疏鬆症藥物治療的目的是顯著提高骨強度，從而降低骨折風險。臨床上，對療效的監測受限於缺少直接檢測「骨強度」的臨床工具，目前可使用替代指標監測療效，如骨密度和骨轉換標誌物及脊椎影像學檢查。

1. 治療依從性監測

依從性差是骨質疏鬆症治療中普遍存在的問題，提高依從性是防治諸如骨質疏鬆症等慢性無癥狀性疾病所面臨的挑戰。因為患者對疾病危害的認知度低，堅持治療的積極性不夠。時間愈久，愈易忽視，依從性越低，影響骨質疏鬆症的治療效果。

提高骨質疏鬆症治療的依從性需要有效的醫患溝通，密切監測，及早發現存在的問題。樹立有效治療可降低骨折風險的信念，有助於維持患者良好的依從性；及時告知患者骨轉換生化標誌物和骨密度結果，並解釋其與骨折風險下降相關，可鼓勵患者堅持治療；應用簡便的治療方案也有助於改善依從性。

2. 骨密度檢測在療效監測中的作用

儘管抗骨質疏鬆藥物的長期抗骨折效力是否取決於其增加和維持骨密度的能力仍存有爭議。但臨床試驗研究已經廣泛採用DXA檢測骨密度作為療效判斷的指標。連續檢測骨密度已經成為臨床實踐中監測療效的重要手段。

必須強調，使用抗骨吸收藥物治療時，骨密度的變化並非是預測骨折風險下降的敏感指標。研究顯示，骨密度增加僅能解釋雙膦酸鹽治療相關的骨折風險下降的7%~18%和雷諾昔芬治療相關的脊椎骨折風險下降的4%；而迪諾塞麥治療36個月全髖骨密度變化可解釋其降低新發椎體骨折風險的35%和降低非椎體骨折風險的84%。提示骨密度變化對解釋骨折風險的下降在不同的藥物是不同的，這也表明骨密度以外的其他因素對骨折風險下降可能更重要。早期監測骨密度的變化對預測抗骨吸收藥物治療反應的價值有限。而促骨形成藥物治療時，骨密度的增加對解釋臨床骨折風險的下降佔有更大比重，如特立帕肽引起脊椎骨密度增加可解釋脊椎骨折風險下降的30%~41%，骨密度的監測對促骨形成藥物治療療效評估比抗骨吸收治療有更大價值。

在治療期間精確地發現骨密度變化，要求其變化大於測定的精確度誤差(precision error)。從嚴格的統計學觀點看，需監測95%置信區間的最小有意義變化值(least significant change, LSC)，骨密度的變化值至少應為精確度誤差的2.77倍。為了將精確度誤差降至最低，連續骨密度測量最好在同一台儀器由同一技術員實施。如何評估精確度誤差和計算LSC可參見網站(www.ISCD.org)。儘管將骨密度變化作為監測療效的指標仍有爭議，但美國國家骨質疏鬆基金會(National Osteoporosis Found-ation, NOF)和國際臨床骨密度測量學會(International Socienty for Clinical Densitometry, ISCD)均推薦骨密度測量為治療的常規監測指標。NOF建議應每兩年進行一次重複測量骨密度，而ISCD提倡首次隨訪測定應在啟動治療或改變治療後1年進行。但本指南仍推薦在藥物首次治療或改變治療後每年、效果穩定後每1~2年重複骨密度測量，以監測療效。

QCT測量的腰椎體積骨密度(vBMD)可用於監測男女兩性與衰老、疾病和治療相關的骨密度變化，但應根據體模數據建立其精確度。

pDXA、pQCT和QUS測量的外周骨骼並不能如脊椎和髖部對治療有相同幅度的反應，故目前還不宜用於監測治療反應。

3. 骨轉換標誌物在治療監測中的作用

在抗骨質疏鬆藥物治療中，BTMs的變化明顯早於骨密度。當用強效的抗骨吸收治療時，BTMs快速下降，並於幾個月內降至較低平台期，這種BTMs短期的下降與後續持久的骨密度變化和骨折風險的下降相關。而對促骨形成藥物如特立帕肽，早期的骨形成標誌物的升高預示著隨後骨密度增加。監測中當患者BTMs的變化超過LSC時，才具臨床意義。LSC是將BTMs測定的「精確度誤差」乘以2.77得到的。為避免BTMs生物變異的影響，應採集禁食過夜標本。如重複測定，應在相同時間採集標本並在同一實驗室檢測。

4. 脊椎影像學檢查

每年進行精確的身高測定對於判斷骨質疏鬆症治療療效非常重要。當患者身高縮短2 cm以上，無論是急性還是漸進，均應進行脊椎影像學檢查，以明確是否有新脊椎骨折發生。在為明確是否有椎體骨折而行首次脊椎影像學檢查後，若再次出現提示新發椎體骨折的狀況，如身高變矮、出現新的腰背痛、形體變化或在作胸X線檢查時偶然發現新的脊椎畸形時，應再次行相應的脊椎影像學檢查。若患者考慮短暫停葯(藥物假期)，應重複進行脊椎影像學檢查以明確有無新發椎體骨折；若治療期間仍有新發椎體骨折，則表明需要更強的治療或繼續治療，而不是考慮停葯。

（七）分級診療

骨質疏鬆症的分級診療，即按照疾病的輕、重、緩、急及治療難易程度進行分級，不同級別的醫療機構承擔不同疾病狀況的治療，實現基層首診和雙向轉診，以有效利用衛生資源，做好骨質疏鬆症的防控和管理，同時提高醫療衛生機構開展骨質疏鬆症預防控制的能力。

1. 骨質疏鬆症分級診療服務目標

以基層首診、雙向轉診、急慢分治、上下聯動作為骨質疏鬆症分級診療的基本診療模式，逐步實現不同級別、不同類別醫療機構之間的有序轉診。指導患者合理就醫、規範治療，從而降低骨質疏鬆症及骨質疏鬆性骨折的發病率及其所致病死率。

2. 不同醫療機構骨質疏鬆症分級診療流程及分工

分級診療流程如（圖5）所示，各級醫療機構在骨質疏鬆症診療中分工如下：

一級醫院：鄉鎮衛生院、村衛生室、社區衛生服務機構等基層醫療衛生機構，通過建立居民健康檔案、組織居民健康檢查等多種方式開展骨質疏鬆症高危人群篩查，登記確診的骨質疏鬆症患者。開展社區人群骨質疏鬆症及相關危險因素的健康教育；開展患者隨訪、基本治療及康復治療；對診斷不明者、嚴重併發症者及時轉往上級醫院診療。

二級醫院：負責骨質疏鬆症臨床初步診斷，按照診療指南、制定個體化治療方案；診斷不明及重症者儘快轉診到三級醫院診治，對病情穩定者進行隨診。

三級醫院：負責骨質疏鬆症確診，根據需要完善相關檢查，明確病因。開展綜合及規範的治療。治療後病情穩定者可以轉診到一、二級醫療機構進行後續治療、隨訪及康復。