宮頸癌可否採用絕經激素治療

　　如何緩解宮頸癌術後患者的絕經相關癥狀，如潮熱、出汗、泌尿生殖器萎縮、性交痛、骨質疏鬆等癥狀，改善患者生存質量，是臨床醫生和患者共同關心的問題。　　作者：陸美秋，楊欣　　來源：《中國實用婦科與產科雜誌》　　子宮頸癌習稱宮頸癌，是較為常見的婦科惡性腫瘤。從全世界範圍看，宮頸癌在女性惡性腫瘤中位居第4位，其中有85%發生於發展中國家，位居這些國家婦科腫瘤死因首位。宮頸癌好發於中老年女性，高發年齡為40~50歲，近年來發病呈年輕化趨勢，年輕患者逐年增多。目前，宮頸癌的治療是根據腫瘤的不同分期，結合患者生殖需求和個人意願，選擇合適的手術方式（是否切除子宮和卵巢）結合放化療等的綜合治療。大部分患者在治療後可能快速出現卵巢衰竭或卵巢功能受損，體內雌激素水平迅速下降，從而並發一系列癥狀，影響患者身心健康和生存質量。如何緩解宮頸癌術後患者的絕經相關癥狀，如潮熱、出汗、泌尿生殖器萎縮、性交痛、骨質疏鬆等癥狀，改善患者生存質量，是臨床醫生和患者共同關心的問題。　　絕經激素治療（menopause hormone therapy，MHT）是針對女性因卵巢功能衰退、性激素分泌不足所導致的健康問題而採取的一種臨床醫療措施，主要指對卵巢功能衰退的婦女，在有適應證、無禁忌證的前提下，個體化給予低劑量的雌激素和（或）孕激素藥物治療。對於有子宮者需在補充雌激素的同時添加孕激素，稱為雌、孕激素治療（estrogen progestogen therapy，EPT），而對於無子宮者則可採用單純的雌激素治療（estrogen therapy，ET）。MHT相關「利與弊」探討始終是研究的熱點問題。其中，「利」在於：緩解絕經相關血管舒縮癥狀（A級證據）；緩解泌尿生殖道萎縮（A級證據）；預防骨質丟失（A級證據）；50～59歲的女性中，冠心病的風險顯著下降，改善生存質量。對於「弊」的方面：卒中為罕見風險級別；深靜脈血栓為罕見風險級別；卵巢癌及肺癌為罕見或非常罕見風險水平。乳腺癌的風險主要與孕激素而非雌激素相關，而且新增的乳腺癌患者多數為在入組前已經有應用MHT的治療史的女性，EPT停用3～5年後乳腺癌的風險降至基線水平。　　1、MHT與宮頸癌發生的相關性　　近年來的研究表明宮頸癌發生與多種因素相關，其中包括高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染、吸煙、免疫抑制及激素應用等方面。在80%～90%的宮頸癌或宮頸癌前病變宮頸上皮內瘤變中可以發現高危型HPV感染（如HPV16，HPV18）。由於宮頸管上皮細胞內含有雌孕激素受體，有研究發現外源性雌激素可以刺激雌激素受體陽性的癌細胞生長，宮頸癌術後患者使用MHT，是否會刺激腫瘤發生是困擾醫患雙方多年的難題。　　20世紀90年代末期，有學者通過對645例40~75歲宮頸癌病例研究發現，長期應用雌激素不會增加宮頸癌的患病風險[<1年OR 0.6（95%CI 0.4~1.1，≥1年OR 0.5（95%CI 0.2~1.0）]；總體上，應用雌激素後宮頸癌的流行病學特點與子宮內膜癌呈相反趨勢，這一結果提示應用雌激素可能對於宮頸惡變具有保護作用[5]。隨後，有學者發現對於絕經後婦女應用MHT後，宮頸上皮會出現未明確意義的非典型鱗狀細胞（atypical squamous cells of undeterminedsignificance，ASCUS）。然而，這一改變並不會引起宮頸上皮的進一步損傷和惡變。Biglia等認為，尚未發現有證據證明MHT與宮頸癌的發生間存在聯繫，甚至在某些流行病學的研究中還預示了MHT對宮頸癌的保護作用，即便無法排除這一結果可能是由於對應用MHT的婦女有更嚴格的醫療控制。　　目前，較為肯定的觀點是宮頸癌多為鱗狀細胞癌（80%~85%），對雌激素不敏感，為非激素依賴性腫瘤，其發病與HPV相關，手術時可以根據患者情況保留卵巢。Smith等通過對105例應用MHT的絕經後女性與對照組比較，HPV感染率差異無統計學意義，這一研究提示MHT不會增加宮頸鱗狀細胞癌的發病危險，這一結果在Lancet Oncology中得到了肯定，但同時Lancet這篇報道揭示了在活體和動物實驗中雌激素和孕激素可以增強某些HPV基因的表達，並通過激素反應原理刺激人宮頸細胞增殖，其具體生物學效應並未闡明。宮頸腺癌對雌激素較為敏感，是激素依賴性腫瘤，類似於子宮內膜癌，手術時必須同時切除雙側附件。MHT是否會增加宮頸腺癌與子宮內膜癌的發生風險尚存爭議。Schneider等通過對英國的通用實踐研究資料庫（General Practice Research Database，GRPD）的病例進行巢式病例對照和隨訪發現，聯合應用雌孕激素的MHT不會增加宮頸腺癌的患病風險，而單用雌激素5年及5年以上可能增加子宮內膜癌的患病風險。同時女性健康啟動（Women』s Health Initiative，WHI）研究的隨機化研究揭示了合適劑量的雌孕激素聯用能夠預防子宮內膜癌的額外發病風險（風險比HR 0.83，95%CI 0.47~1.47）。這一結果提示，聯用合適劑量雌孕激素可能對宮頸腺癌具有積極作用。同時陳曾燕等試驗證實雌孕激素聯用可以抑制宮頸腺癌HeLa細胞增殖，且能誘導HeLa細胞凋亡。　　觸珠蛋白可以影響機體的固有免疫，甚至很可能影響獲得性免疫。它與腫瘤和感染的病理過程相關，靶向調控Th1/Th2的免疫應答。有學者通過對血漿急性期糖蛋白觸珠蛋白研究發現，觸珠蛋白的多形性不僅可能影響女性對HPV感染和宮頸瘤樣改變的敏感性，並且可能影響其各自對性激素攝取的應答（包括口服避孕藥和MHT）。研究表明，增加的觸珠蛋白等位基因Hp1可能會上調增加的性激素帶來的患病風險。這一觀點引領我們從免疫和基因角度看待MHT在宮頸癌中的應用，因為相關機制仍在探尋中，需要進一步的研究加以解釋。　　2、宮頸癌患者術後MHT使用的安全性　　宮頸癌發病逐年年輕化，許多患者在絕經期前發病，通過手術、放療和化療等綜合治療後，多數患者生存期延長。由於手術摘除卵巢或放化療等對卵巢功能的損傷，患者治療後常發生卵巢功能衰竭或早衰，雌激素水平急驟下降，繼而出現絕經相關癥狀及相關併發症，嚴重影響患者生存質量。然而惡性腫瘤的治療目的不僅是通過各種手段延長患者的生存期，更為重要的是通過有效干預提高患者的生存質量，包括MHT緩解絕經相關癥狀。通過歐洲癌症研究與治療組織的生命質量核心量表（European Organization for Research onTreatment of Cancer，EORTC-C30）和婦科惡性腫瘤患者生存質量（quality of life，QOL）特異性量表測評發現，MHT可以較好地改善患者術後或放療後身體功能，緩解不適癥狀，並且可以顯著提高患者的性生活質量，有效改善自主神經功能紊亂，提高患者生存質量，其中性生活質量下降是導致患者生存質量下降的重要原因。由於生殖系統富含性激素受體，許多醫生在應用激素替代治療之前都會思考一個問題，額外的激素攝入是否會引起腫瘤的複發或轉移。　　Ploch通過對120例Ⅰ、Ⅱ期宮頸鱗癌術後的患者進行跟蹤研究，發現80例接受MHT治療組與40例對照組的5年生存率分別為80%和65%（P>0.05），腫瘤複發率分別為20%和32%（P>0.05），而MHT組患者的生存質量明顯改善，更年期癥狀得到控制，並且長期放化療導致的直腸、膀胱、陰道等部位的併發症顯著減少，這預示了MHT對於宮頸鱗癌患者應用的安全性。隨後Lacey等通過對570例女性（124例腺癌，139例鱗癌，307例健康）多中心病例對照研究發現，MHT對不同病理類型的宮頸癌患者影響不盡相同。對於宮頸腺癌患者而言，應用MHT 的總相對危險度為2.1（95%CI0.95~4.60），鱗癌為0.85（95%CI 0.34~2.10）；其中ET 的腺癌患者相對危險度為2.7（95%CI 1.10~6.80），鱗癌為0.86（95%CI 0.26~2.80）；EPT的腺癌組相對危險度為1.1（95%CI 0.31~3.90），這一結果提示，雌激素治療是宮頸腺癌的高危因素，聯用雌孕激素的安全性需要進一步的探索，而宮頸鱗癌對激素不敏感，應用MHT安全性較高。　　Wern發現宮頸鱗癌細胞對雌激素表現為不應答，應用MHT可能會導致宮頸腺癌細胞分裂明顯，因而宮頸腺癌患者需要慎用MHT。Atlas等通過對13例宮頸透明細胞癌運用免疫組化的方法進行研究，發現腫瘤組織中不含雌孕激素受體，推斷其可能不受激素的影響，具有安全使用MHT的可能。　　有部分患者以放療作為主要治療方式治療宮頸癌，以期保留子宮。在整個治療過程中，子宮通常要接受45~50 Gy的射線劑量，在這種劑量下多數病例的子宮內膜能達到不可逆消融。然而，有研究表明，有些子宮內膜組織可能在治療中倖存，並對激素治療應答。因而，對於子宮完整保留行放射治療的患者，MHT的應用有待商榷。事實上有部分報道已經闡述了宮頸癌放療後新發子宮內膜癌的案例，因而對於那些保留子宮的患者，在應用雌激素時必須聯用孕激素。應用MHT時一般主張採取最低有效劑量使外周血激素水平達到正常周期的卵泡水平。中國絕經學組《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012 版）》認為性激素依賴性惡性腫瘤仍是MHT 的禁忌證。然而有些研究中並未證實應用MHT之後，宮頸鱗癌與宮頸腺癌的存活率差異有統計學意義，這可能與腺癌病例較少（7例）或聯用孕激素有關，仍需進一步大樣本觀察。陳曾燕等的實驗中證實，單獨應用雌激素可以促進宮頸腺癌HeLa細胞生長，當聯用孕激素時，腺癌HeLa細胞增殖明顯受限，凋亡細胞數目增多，提示合理應用孕激素對宮頸腺癌患者術後MHT有幫助。有學者對24例聯用雌孕激素的宮頸腺癌進行臨床研究，通過塗片、超聲、X線胸片等了解患者病情變化，發現服藥後絕經相關癥狀緩解率達87.5%。陳曾燕的實驗和臨床研究揭示了腫瘤的複發與病理類型、臨床分期密切相關，與是否採用MHT無明顯關係。因而，EPT為宮頸腺癌治療後應用MHT提出了新的思路。有學者認為在考慮MHT 的作用時，不僅要考慮激素的暴露時間，還要考慮應用激素的類型，Schneider等研究發現，聯用雌二醇和地屈孕酮有著相對更低的乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌發病風險，由於隨訪時間相對較短，這一結果仍需小心解讀。　　目前尚缺乏宮頸癌患者使用MHT大樣本的隨機對照研究，較統一的看法是：宮頸鱗癌倖存者不是MHT治療的禁忌證，因為尚無證據證明MHT與宮頸鱗癌形成存在相關。MHT應用不會誘導宮頸鱗癌及透明細胞癌的發生，也不會增加其複發率，不影響總的生存時間，並且可以緩解患者癥狀，提高患者生存質量。因而對於宮頸鱗癌及透明細胞癌術後或放療後絕經的患者，如無MHT其他禁忌證，可應用小劑量MHT，且儘早使用，患者獲益越大，風險越小。而宮頸腺癌類似於子宮內膜癌，可能具有雌激素依賴性，雌激素是其發生的危險因素，針對其絕經期癥狀需謹慎使用。　
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