子宮內膜異位症術後，GnRH-a 月經來潮使用還是術後就用？

06-06

本文作者：柳先廉副主任東莞市生殖醫學中心

子宮內膜異位症 (EMT) ，為了防止保守手術術後複發，很多醫生會給予藥物治療，促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRH-a) 就是一類廣泛應用於 EMT 術後的藥物。（GnRH-a 具體原理及應用請參看我寫的 GnRH-a 文。）

GnRH-a 治療內異症機制？

子宮腺肌病、內異症手術後加用 GnRH-a 治療可起到以下重要作用：

消除手術後殘留及肉眼未見的微小異位內膜病灶；
微創手術並不能完全預防異位內膜的播散，散在子宮腺肌病灶也逃逸了手術治療，GnRH-a 治療則可能解決這些問題；
術後超長期 GnRH-a 治療，可能改善患者受孕機會。

GnRH-a 治療有哪些副作用？

一般 GnRH-a 使用至少半年以上，患者長期在 GnRH-a 抑制下又會出現類似圍絕經期綜合征又需要反向添加雌激素，而且必要時為了保護內膜同時又需要添加孕激素。

中國 2007 年 EMS 診治規範中指出，反向添加療法是依據 Barbieri 的「雌激素窗口劑量理論」將雌激素控制在 110～146 pmol/L 之間，既不影響療效又能減輕不良反應^［2］。Zou 等^［3］認為，0.5 mg/d 戊酸雌二醇 5 mg/d 地屈孕酮，是較適合中國女性的反向添加治療方案，可根據患者的自覺癥狀適時反加，一般可在注射 GnRHa 第 2 針時開始應用。

GnRH-a 治療所導致的副作用治療並不相同

有文章表明^［4］GnRH-a 3.75 mg/次，肌肉注射，每 28d 1 次，用藥 3～6 個月，所產生的不良反應主要體現在：

不良反應的發生率與絕經後婦女有明顯的差異，其中乏力、陰道乾燥、性慾下降遠低於絕經期發生率。故藥物引起的年輕患者短期內雌激素的降低並非與絕經後的典型更年期癥狀類似。
常規反向添加劑量並不能緩解所有患者癥狀，對於潮熱、出汗的緩解有效；而對於陰道乾燥、性慾降低、骨痛緩解不明顯，對這些癥狀的緩解是否需加大劑量有待研究。
月經恢復時間與文獻報道相符，通常 3 個月內恢復，但個體差異較大。
不良反應發生情況與療效有相關性，建議今後在反向添加劑量方面作進一步的觀察。
Tahara 等提出單用 GnRHa 的反減方法 (「draw-back」therapy)，認為選擇適當的 GnRHa 治療方案，單用 GnRHa 也可有效防止其不良反應發生^［5］。故該文章的作者建議對於陰道出血持續時間長者增加 GnRHa 劑量，對於低雌激素癥狀顯著者可在 GnRH-a 第 2 次用藥時減少劑量，使其既有治療作用又減少不良反應的發生。

GnRH-a 術前使用有助於手術的實施改善手術療效

劉木彪等^［6］回顧性分析腹腔鏡手術治療的子宮內膜異位症患者共 58 例，所有患者先在腹腔鏡下以美國生育協會修正分期評分法（r-AFS）評分診斷，均＞40 分，臨床分期為Ⅳ期，其中 28 例診斷為Ⅳ期的患者隨即手術治療為 A 組，另外 30 例術前曾使用過 GnRH-a 3.75 mg，每月肌肉注射 1 次，共 3 個周期，作為 B 組。對二者圍手術期情況和遠期預後進行比較分析。

研究者體會到用藥組粘連明顯鬆動，不像未用藥組那麼緻密，而比較容易分離；囊腫縮小，也易於從皮質剝離，可以在清除病灶的同時又保留儘可能多的卵巢皮質；手術出血少故較少需要電凝或縫合止血，且手術時間縮短以及 GnRH-a 本身均有減少術後粘連的作用。從而得出結論腹腔鏡手術前應用 GnRH-a 藥物，既有助於手術的實施，又可以明顯提高手術療效及改善遠期預後。

GnRH-a 在手術後越早應用越好

Olive 認為 GnRHa 從黃體期中期開始給葯比從月經初期開始給葯起效要快^［7］，但在手術後儘快用藥的目的是為儘早抑制殘留的 EMs 病灶，同時為年輕未孕患者的妊娠和治癒爭取時間，而不是在月經的第 2～4 天開始用藥。

有學者報道^［8］：長效 GnRH-a 製劑（曲普瑞林）單次給葯，對卵泡刺激素 (FSH) 的抑制作用長達 3～4 周，而抑制黃體生成素 (LH) 和雌二醇 (E2) 分泌作用分別可達 8 周和 7～8 周。

劉德艷等^［9］將內異症、子宮腺肌病和子宮肌瘤患者共 70 例, 隨機分為兩組即延長用藥間隔組（E 組,30 例）與常規用藥組（C 組，40 例），分別用曲普瑞林 3.75 mg 肌內注射 4 次（間隔 6 周）或 6 次（間隔 4 周），療程均為 24 周，比較用藥前後癥狀、子宮體積和病灶體積、血清生殖激素水平變化。

得出結論：GnRHa 通過降低血清 FSH、LH 和 E2 水平而緩解痛經、縮小病灶；大多數患者用藥間隔延長至 6 周對療效無影響，並且可降低醫療費用, 可在有血清生殖激素監測條件下推薦應用。

康佳麗等^［10］研究也表明：應用 GnRH-a 延長給葯間隔（六周一次，曲普瑞林 3.75 mg，共 4 次）的方案治療子宮腺肌病、內異症，同樣能達到與傳統方案相同的療效，即低雌激素狀態的抑制效應，但治療費用顯著降低。

胡鍾元等^［11］通過對促性腺激素釋放激素激動劑治療保守手術後子宮內膜異位症的 Meta 分析得出結論：GnRH-a 可提高保守術後 EMT 的完全緩解率和減少 1 年內疼痛複發率，但是在妊娠率、疾病和 2 年後的疼痛癥狀複發率等指標上並沒有顯示出優勢；而且與孕激素相比 GnRH-a 在妊娠率、慢性盆腔疼痛緩解和疼痛癥狀複發率之間沒有差異。

但需要注意的是本研究多數納入的文獻中的 GnRH-a(如戈舍瑞林、亮丙瑞林等) 和孕激素 (如孕三烯酮、利奈孕素等) 具體用藥不同，劑量、療程、給葯時間和給藥方式等也有一定的差異。

所以真正臨床十分有用的研究應該是為了全面評估 GnRH-a 治療保守術後 EMT 時，治療期間和治療後的患者生活質量和藥物不良反應等重要指標應該全面詳細的報道，且各結果指標應用規範化、具體化的觀察時間和部位，國際統一的標準化的數據正確表達，以便全面系統地評價給臨床醫生和患者提供科學的最佳臨床證據。

總之，目前文獻提出 GnRH-a 使用於子宮內膜異位症和腺肌病有效，使用時間可以是術前三個月或術後的任意時間，且越早用越好，可在監測雌激素水平的情況選擇間隔 4 周或 6 周使用一次，一般使用半年以上！

參考文獻

［1］王小霞，康佳麗，杜洪，等．GnRH-R 與 ER 在子宮腺肌病在位及異位內膜的表達及意義 [J]．中國婦產科臨床雜誌，2007，8：273—276．

［2］中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位症協作組. 子宮內膜位症的診斷與治療規範 [J]．華婦產科雜誌，2007，42(9)：645-648．

［3］Zou S，Long Q，Zhang S，el al．Oral continuous combined 0.5 mg estradiol valetate and 5 mg dydrogesterone as daily add-back therapy during post-operative GnRH agonist treatment for emlometriosis in Chinese women[J]．1nt J Clin Exp Med，2013，6(1)：67-73。

［4］孫愛軍; 肖琳; 周遠征; 李傑; 丁西來; 田秦傑; 郁琦; 何方方; 郎景和．促性腺激素釋放激素類似物治療子宮內膜異位症是否需要個體化．生殖與避孕．2008．28(1)：50-53.

［5］Tahara M ，M atsuoka T，Yokoi T，et a1．Treatment of endometriosis with a decreasing dosage of a gonadotropin—releasing hormone agonist(nafarelin)：a pilot study with low—dose agonist therapy(draw—back therapy)．Fertil Steril，2000，73(4)：799—804．

［6］劉木彪; 何援利; 彭冬先; 王雪峰; 陳燕英．術前應用 GnRH-a 對腹腔鏡手術治療Ⅳ期子宮內膜異位症的價值．廣東醫學．2008．29(5)：712-714.

［7］Olive DL、Optimizing gonadotropin—releasing hormone agonist therapy in women with endometriosis．Treat Endocrinol，2004，3(2)：83—9.

［8］FILICORI M，COGNIGNI G E，AMONE R，et al．Subcutaneous administration of a depot gonodotropin—releasing hormone agonist induced profound reproduetine axis suppression in women[J]．Feail Steril，1998，69：443—449．

［9］劉德艷; 顧美皎; 舒家振; 史玉霞; 王常玉; 韓志強．促性腺激素釋放激素激動劑延長用藥間隔治療子宮內膜異位症和子宮腺肌病的療效觀察．中華婦產科雜誌．2006．41(10)：656-659.

［10］康佳麗; 王小霞; 聶妙玲; 黃曉暉．促性腺激素釋放激素激動劑延長給葯間隔治療子宮腺肌病和子宮內膜異位症的療效．廣東醫學．2008．29(5)：715-717.［11］胡鍾元; 馬彬; 楊克虎; 蘭俊; 楊永秀．促性腺激素釋放激素激動劑治療保守手術後子宮內膜異位症的 Meta 分析．實用婦產科雜誌．2010(5)：389-393.

編輯｜高瑞秋

投稿｜gaorq@dxy.cn