【大咖專欄】手把手教你原輔料相容性試驗

大咖簡介：孫亞洲 CFDA高級研修學院 特聘講師（1）對藥品註冊的有關法規、CTD格式資料的技術要求等具有極高的熟悉程度和掌控能力，並熟悉藥品的生產、經營方面的有關法規。（2）負責過近百個產品從實驗室研發、中試，移交到大生產的註冊、試生產全過程，對各種劑型的實驗室水平和企業生產規模工藝、設備具有一定的了解程度。

對於原輔料相容性，我把我所了解的情況和大家說一下。首先強調一點，原輔料相容性的指導原則是落後的、過時的東西。CDE審評中心早已把它淘汰，這一點在前兩年審評中心的各個培訓中都已提到。如果沒有原料葯光穩定性問題，原則上原輔料相容性只考察高溫高濕即可。另外，什麼要做什麼不用做的問題。新葯肯定是要做的；仿製葯如果和原研採用相同的輔料，以前是不要求，但是現在也是要做的。因為實際中我們發現國內廠家的某些輔料的質量確實不如國外，所以現在仿製葯和原研處方一致也是要做原輔料相容性的，目的是考察輔料的質量。如果處方一致，但是原輔料相容性結果很差，就要考慮輔料的來源或者型號等方面的問題。

具體試驗過程是這樣的。按照原則，原輔料相容性就是一對一，API加一個輔料，而不是多個輔料，除了有穩定劑等特殊情況。做的時候，輔料的量不是處方的用量，而是比處方量高出5-10倍，試驗目的就是看高用量的情況下的影響。也正因如此，原輔料相容性的結果不能和製劑劃等號。原輔料按照一定的比例混合後，然後分裝成幾份，一般會加上5%的水，注意滴上水不要再混和，而是要密封。密封之後放樣，水會蒸發，自然就均勻的在容器中了。不要敞口做，敞口之後放樣，一加熱，水都揮發掉了，試驗還有什麼意義呢？而且最好一個取樣點放一個樣，因為打開之後再密封重新放樣，裡面的水分含量和濕度就變了。另外，每個取樣點的樣品量不要太多，也不要太少。除了觀察外觀或者測水分外，準確的稱量，然後全部溶掉，測定有關和含量。有時直接放置在加速條件（40℃+75%濕度）的情況下，也可以的。至於是加5%的水，還是放在75%的濕度條件，具體情況具體分析。如果樣品特別容易吸潮，放到75%濕度條件，可能吸潮特別厲害，都沒辦法取樣。如果樣品不是很容易吸潮，敞口直接放在75%的濕度條件下更便捷。

這個實驗遇到的問題千奇百怪，各種各樣的都有，比如鋸齒狀的數據。主要出現的問題就是混不勻，取樣的時候也沒考慮到均勻性，所以就造成不同取樣時間的數據忽高忽低，說明不了問題。還有檢測指標的問題，一般大家是看外觀和有關物質，這是不夠的。一般來說，還應該測定含量。因為原輔料相容性一般是在你研究的初期，這時有關物質的方法還沒有經過驗證，不一定合適。有時看起來有關物質沒有大的增加，但是含量其實已經變化很大了。所以一般要求，做原輔料相容性最好有關物質和含量一起做，這樣通過兩個數據的對比，可以知道有關物質的方法是否合適。如果兩個數據相差很大，是不是檢測波長選擇不合適，沒有檢測出來的雜質呢？還是說需要在不同的波長，檢測不同的雜質呢？

另外還有一個大家困惑的問題。原輔料相容性是有變化的，要搞清楚怎麼變化的，一定要有參照物，所以會同時做個原料葯。如果原料葯發生同樣程度的變化，就可以判斷不是原輔料相容性造成的。有時，最好再放個原研製劑，當然不能直接放片劑了，要把它碾成粉末再放樣。還有，做了原輔料相容性的試驗結果分析。根據原輔料相容性在高溫高濕情況下穩定性差，就判斷不能濕法制粒了，這是謬論。因為濕法制粒是短短的幾小時，和原輔料相容性的幾天是兩碼事，不能因為相容性否定濕法制粒。這是大家常犯的錯誤。

還有一個問題需要注意。雖然原則上一個原料對應一個製劑輔料。但是有些製劑不穩定，加有穩定劑的情況下，試驗設計就複雜了。所以還需加上放穩定劑的試驗。每個品種都有它的特點，需要具體考量。這裡講的主要是針對固體製劑的，其他劑型需要根據劑型特點再設計。總之，大家做試驗一定要非常清楚試驗目的。

附：丁香園shitou版主群聊中的乾貨補充【1、原輔料相容性需要根據API的影響因素和強講解試驗結果來綜合設計，不是一上來就可以做。2、要明白，相容性的本質是看API和輔料之間是否會發生化學反應，以此給處方設計提供參考；所以，除了混合之外，其他任何影響你結果的變數越少越好。比如，你已經知道，API對濕不穩定，你還把所有相容性樣品敞口放置考察，那你怎麼判斷是自身降解還是不相容？3、要知道怎麼做，首先要理解，為什麼要做。】

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