陶貴周:急性冠脈綜合征合併房顫的抗凝問題·365醫學網

[摘要] 臨床中我們常常遇到急性冠脈綜合征（ACS）合併房顫（AF）的情況，將我們置於困境，急性冠狀動脈綜合症合併房顫的抗凝治療是比較複雜的一個臨床熱點問題，共識推薦在使用雙聯抗血小板治療的基礎上還應該使用維生素K拮抗劑（VKA）或者新型口服抗凝葯（NOAC）。本篇綜述回顧總結急性冠脈綜合征合併房顫的抗凝問題以及探討新型口服抗凝葯的臨床意義。 　　關鍵詞：急性冠脈綜合征；房顫；抗凝治療 [abstract] We often meet acute coronary syndrome (ACS) with atrial fibrillation (AF) in clinical, which make us placed in a difficult position. Anticoagulant therapy of acute coronary syndrome with atrial fibrillation is one of the more complex clinical issues, and consensus recommends that on the basis of the use of dual antiplatelet therapy, vitamin K antagonists (VKA) or new oral anticoagulants (NOAC) should also be used. This review summarized anticoagulation problems of acute coronary syndrome with atrial fibrillation, and explored the clinical significance of new oral anticoagulants. Key words: acute coronary syndrome; Atrial fibrillation; anticoagulation 　　隨著人口老齡化社會的到來，急性冠脈綜合征（ACS）合併房顫患者的數目日益增長。冠心病和房顫均為常見的心血管疾病，有著某些共同的危險因素，如糖尿病和高血壓。冠心病是房顫最常見的病因之一，臨床上約 有1/3的房顫患者合併冠心病[1，2]。Trace 研 究 中，ST抬高性心肌梗死（STEMI） 合 並 心 衰 患 者 中，21％合併房顫；CCP研究中，大於65歲的STEMI住院患者中，22％合併房顫。由此可見ACS合併房顫患者比例是非常高的。ACS合併房顫會大大增加死亡率：GISSI-3以及 GUSTO研究顯示，ACS合併房顫增加短期、長期死亡率分別約為20％、34％。新發房顫的預後更差，ACS合併房顫提示預後不良：房顫多見於大面積心肌梗死、前壁心梗、心衰等，預後不良。曾有10項ACS臨床研究分析顯示，與不合併房顫的ACS相比，房顫可顯著增加ACS患者近期（1—7天）死亡風險，即ST段抬高心梗（STEMI）合併房顫死亡風險增加65％，非ST段抬高 ACS（NSTEACS）合併房顫死亡風險增加130％；對於長期（8天—1年）死亡風險， 在STEMI，與無房顫患者相比，合併房顫死亡風險增加137％，在NSTEACS患者，死亡風險增加67％。 　　急性冠狀動脈綜合症合併房顫的抗凝治療是比較複雜的一個臨床熱點問題，ACS的病理基礎主要為冠狀動脈斑塊的不穩定和破裂，血小板黏附、聚集、活化，導致冠狀動脈內血栓形成，其本身是動脈血栓，來勢兇猛，變化快，後果嚴重，因此強大的抗血小板治療起到了基石的作用,可改變ACS自然發展過程、降低心梗率、心肌再梗死率及死亡率。而房顫患者的血栓形成主要與左心房內（尤其是左心耳）血流瘀滯、心房內皮功能障礙等相關，心房內血栓（類似靜脈血栓）可能成為腦卒中重要元兇，Framingham心臟研究顯示房顫患者一生中卒中幾率為35％，對房顫患者的血栓形成，抗血小板治療獲益有限，因而更依賴於口服抗凝藥物的防治。故對急性冠狀動脈綜合症合併房顫患者既需要強大的抗栓治療又需要積極的抗凝治療。對同一患者既要進行抗血小板治療又要進行抗凝治療，這就帶來了另外一個問題——出血風險的增加。所以說這類病人即是血栓高危病人，又是出血高風險病人，治療需要權衡；同時治療中既要處理起病急，變化快，死亡率高的冠脈血栓，又要兼顧長期治療預防致殘率高的心房靜脈血栓。 　　因為急性冠脈綜合症合併房顫的患者，動脈血栓和靜脈血栓合併在一起，是一個發生血栓事件的高危人群，同時患者往往又是出血的高危人群，抗血小板和抗凝治療同時進行且時間較長，所以這類患者疾患治療複雜，對此要從兩個方面來進行評估：血栓栓塞風險和出血風險。首先，評價發生血栓栓塞的風險。2010年歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲心律學會房顫治療指南提出抗栓治療的新變化，CHADS2評分0-1分的患者中推薦使用CHA2DS2VASc評分系統評估非瓣膜病房顫的血栓栓塞風險[3]，這樣可以得到更為詳細的卒中風險評估，有助於識別更多的卒中危險人群[4]。但CHA2DS2-VASc評分系統對於中國人群來說缺乏臨床數據支持。2012年美國胸科醫師學會（ACCP）《抗栓治療和血栓預防指南》對於卒中危險分層的建議也仍然主要推薦CHADS2評分。推薦CHADS2卒中危險分層方案作為風險評估的簡單方法，特別適用於我國現階段的實際情況。CHADS2 危險因素包括心力衰竭（Cardiac failure）、高血壓（Hypertention）、 年齡（Age）、糖尿病（Diabetes）、中風（Stroke）。CHADS2評分方案為——C:充血性心衰1分；H:高血壓1分；A:年齡＞75歲1分；D:糖尿病1分；S2：卒中或TIA病史2分。滿分共6分。CHA2DS2-VASc危險因素包括心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、中風、血管病變、年齡、 女性。CHA2DS2-VASc評分方案為——C:充血性心衰1分；H:高血壓1分；A2：年齡≥75歲2分；D:糖尿病1分；S2：卒中或TIA或體循環栓塞病史2分；V：血管疾病1分；A：年齡65-74歲1分；Sc：女性1分。滿分共9分。現階段，我國一般綜合性醫院仍應繼續推廣CHADS2評分方案。對CHADS2 評分≥2分的患者，推薦長期口服抗凝藥物治療；積分1分者，推薦口服抗凝葯或阿司匹林75-325mg/d (傾向口服抗凝為佳)；積分0分者，阿司匹林75-325mg/d 或無抗栓治療(傾向無抗栓治療) [5]。另外對急性冠脈綜合症合併房顫的患者，同樣重要的是評價其出血風險。急性冠脈綜合症有CRUSADE出血風險的評分標準，對於房顫患者來說也有HASBLED出血風險評分標準。2010年ESC房顫治療指南首次推薦非瓣膜房顫患者抗栓治療前應使用HAS-BLED評分評估出血風險。HAS-BLED評分：高血壓（Hypertension）中風（Stroke）出血（Bleeding） INR易變（Labile INR）老年（Elderly）藥物或酗酒（Drugs or alcohol）肝腎功能異常（Abnormal renal and liver function ）。HAS-BLED積分，每項1分，最高9分，積分越高出血風險越高。與以往出血風險評估方法比較，其相關性最佳（P＜0.0001），在臨床上簡單、實用[5]。HAS-BLED評分的目的並非拒絕出血高危患者接受抗凝治療，而是使臨床醫生有客觀的工具評估房顫患者的出血風險，及時糾正未被控制的出血危險因素，這對於ACS合併房顫患者來說意義極其重要[4]。如果出血風險不高，目前指南推薦用三聯治療，也就是口服抗凝藥物加上阿司匹林、氯吡格雷治療3-6月，然後改為口服抗凝藥物加一個抗血小板葯至一年，以後長期口服抗凝治療。如是出血的高危患者，三聯治療一個月，以後口服抗凝藥物加氯吡格雷，使用至一年，再改為口服抗凝劑治療，如同時需要支架介入治療，盡量選擇裸支架。另外還有新的口服抗凝藥物之外抗血小板藥物普拉格雷和替格雷洛，雖然這些新的抗血小板藥物在ACS治療中顯示出一定的優勢，但普拉格雷可以增加出血的風險。 　　急性冠脈綜合症合併房顫的患者有兩種情況，一種是急性冠脈綜合症的發展過程中出現了房顫，這種房顫的發作往往跟急性冠脈綜合症有關係，因為急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）時，由於竇房結動脈供血不足，竇房結的正常主導作用減弱；心房缺血、梗死及纖維化及心房壓升高等原因，容易導致心房顫動（房顫）發生，可以說是急性心臟病導致房顫發作。即使有一些腦卒中高危因素，治療時急性冠脈綜合症是其主要矛盾，因為房顫是一個新發因素，治療主要選擇的藥物主要是阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板治療。另外一種情況是患者本身就罹患房顫，且是腦卒中高危患者。這類患者在平時就服用著華法林類口服抗凝藥物。發生急性冠脈綜合症後，動脈血栓和心房血栓的風險同時存在，對於這類患者來說，如果停止房顫抗凝治療，可能會導致處於一個相對高凝狀態，容易發生房顫血栓等腦卒中問題，所以需要進行雙聯抗血小板加抗凝的三聯治療。下面我們分別給予具體介紹： 　　急性冠脈綜合症的發展過程中出現了新發房顫 　　急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）時，竇房結動脈供血不足，導致其正常主導作用減弱，同時心房缺血、梗死及纖維化及心房壓升高等原因，容易導致心房顫動（房顫）發生[6]。而房顫伴快室率時會導致心臟供血減少，使心肌缺血加重，惡化ACS的病情。ACS合併房顫的治療包括改善心肌供血、抗凝，消除房顫導致的血流動力學障礙等。 一、ACS的處理 　　正確治療ACS，改善心肌供血，根除房顫的病因，阻斷房顫發生的病理生理過程，是治療ACS合併房顫的關鍵。 　　1、ACS危險分層：對於ACS的危險性進行分層評估，評價的重點放在心絞痛癥狀、體征、心電圖改變和酶學的改變上。與死亡相關的最重要的基線特徵包括：年齡、心率、收縮壓改變、ST段壓低、心衰表現和酶學改變。根據危險分層決定個體化的治療措施，包括低分子肝素的應用、糖蛋白GPIIb/IIIa受體拮抗劑的應用和介入治療。 　　2、抗血小板治療：抗血小板治療是治療ACS的基石，可改變ACS的自然發展過程、降低心梗或再梗死率、降低死亡率。目前認為，根據危險程度，聯合應用阿司匹林、肝素和GPIIb/IIIa受體拮抗劑是最有效的治療。 　　3、抗凝治療：（1）應在使用阿司匹林和／或氯吡格雷抗血小板治療基礎上皮下注射低分子肝素或靜脈注射普通肝素抗凝治療；（2）無腎衰和除非24小時內行CABG，ACS患者應使用低分子肝素抗凝。 　　4、對部分適合的患者可早期行介入治療。 二、房顫的治療 　　ACS合併房顫的治療仍包括三個方面的內容：轉復及維持竇性心律；控制心室率；預防栓塞。應根據患者血液動力學受影響的程度、癥狀的明顯程度、是否合併心力衰竭等決定治療策略 1、血流動力學穩定的ACS合併房顫 （1）控制心室率 　　血流動力學穩定的患者不論房顫持續時間長短，應以控制心室率為主，即將較快的心室率減慢至100次/分以下，最好在70-90次/分。這樣可以緩解癥狀，保護心功能。控制心室率的藥物包括：β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑和洋地黃製劑。 　　鈣拮抗劑和β-受體阻滯劑禁用於收縮功能不全的急性心力衰竭患者，ACS合併心力衰竭患者可使用洋地黃製劑。但如果合併二尖瓣狹窄，在使用洋地黃製劑控制心室率不滿意時，可以慎用鈣拮抗劑和β-受體阻滯劑，因為在這類病人，減慢心室率，延長舒張期，增加舒張期心室充盈，對改善肺循環淤血有重要意義。如果患者還合併慢性阻塞性肺疾病和哮喘，則禁用β-受體阻滯劑，對於這類患者和哮喘患者可使用鈣拮抗劑。對於合併高腎上腺素（圍手術期、感染、發熱、失血、甲狀腺功能亢進等），洋地黃類藥物效果不佳，往往需要使用β-受體阻滯劑和鈣拮抗劑。 （2）復律 　　如果藥物控制心室率不滿意，或者雖然達到目標心率，但患者癥狀仍然明顯，也可以考慮復律治療。復律的方法包括藥物復律和電復律，這類患者以藥物復律為主。目前用於房顫復律的藥物包括：多非利特（Dofetilede) 、依布利特（Ibutilide)、氟卡胺、普羅帕酮、胺碘酮、奎尼丁。目前多非利特和伊布利特國內未上市，氟卡胺、奎尼丁應用較少，胺碘酮和普羅帕酮應用較多。上述藥物除依布利特外，均可用於維持竇律。其它索他洛爾、雙異丙吡胺、普魯卡因胺也可用於維持竇性心律，但不可以用來轉復竇律。 2、血流動力學不穩定的ACS合併房顫 　　血流動力學不穩定的ACS合併房顫，如果沒有禁忌症，即刻予以同步直流電復律；對於電復律未成功者，應立即控制心室率。如果患者的心室率不快，或已控制了心室率仍伴有循環衰竭的表現，應進行全面的臨床評價，判斷ACS的治療策略是否得當、心衰是否控制、是否合併水、電解質失衡等，採取相應的治療措施。 3、抗凝治療 　　針對ACS的抗凝治療，在阿司匹林和／或氯吡格雷抗血小板治療基礎上皮下注射低分子肝素或靜脈注射普通肝素抗凝治療，一般可以達到足夠的抗凝強度。在停用低分子肝素或普通肝素後，可繼以華法令抗凝治療。 　　卒中風險高危的房顫患者合併ACS[4] 　　若藥物保守治療建議口服維生素K 拮抗劑（VKA）（INR 2～2.5）+ 氯吡格雷（75 mg/d）+ 阿司匹林（100 mg/d）治療3～6 個月，隨後VKA（INR 2～2.5）+ 氯吡格雷（75 mg/d）或阿司匹林（100 mg/d）治療至12 個月，之後VKA（INR 2～3）單葯終生抗凝治療。 　　服用治療劑量華法林的房顫患者合併ACS[4] 　　若發生非ST段抬高ACS並擬行經皮冠狀動脈介入治療（PCI），建議圍術期首選華法林持續抗凝治療（INR 2～3），建議首選經橈動脈徑路，使用裸金屬支架（BMS）而盡量避免藥物洗脫支架（DES）。支架術後建議使用VKA（INR 2～2.5）+氯吡格雷（75 mg/d）+阿司匹林（100 mg/d）治療6個月。出血高危（HAS-BLED評分≥3分）患者三聯抗凝治療1個月（不可選用DES）。隨後VKA（INR 2～2.5）+氯吡格雷（75mg/d）或阿司匹林（100 mg/d）治療至12個月，之後VKA（INR 2～3）單葯終生抗凝治療。 　　若發生ST段抬高心肌梗死擬行直接PCI時，術前常規給予負荷量的阿司匹林和氯吡格雷，首選經橈動脈徑路。術中普通肝素酌情減量（活化凝血時間250～300 s）。冠狀動脈血栓負荷重者首選血栓抽吸，其次考慮聯合應用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑製劑（GPI）。冠狀動脈血栓負荷重而出血風險高危的患者以比伐盧定替代普通肝素+GPI可能更安全，同時應盡量避免DES而首選BMS。術後抗凝同非ST段抬高ACS患者。 　　血栓栓塞風險低的房顫患者合併ACS[4] 　　推薦雙聯抗血小板治療，2012年ACCP《抗栓治療和血栓預防指南》稍有不同，其對於卒中風險中高危的房顫患者合併ACS且藥物保守治療時，建議最初12個月給予VKA（INR 2.0～3.0）聯合單種抗血小板藥物治療。 　　2012年ESC年會上公布了WOEST研究結果。WOEST研究中，573例需要抗凝且又接受了PCI治療的患者隨機分為雙聯治療（口服抗凝藥物+氯吡格雷）和三聯治療（口服抗凝藥物+氯吡格雷+阿司匹林）。結果發現，與三聯治療相比，雙聯治療的TIMI岀血主要終點事件顯著減少。WOEST研究提示，ACS合併房顫患者PCI術後華法林和氯吡格雷的雙聯治療可能已經足夠，但事實是否如此還待進一步驗證。 　　新型抗凝葯在急性冠脈綜合征合併房顫中的應用價值 新型口服抗凝葯（NOAC）以單一的凝血酶（達比加群）或Xa因子（阿哌沙班、利伐沙班片和依杜沙班）為靶點，並可在無需凝血檢測的情況下以固定劑量用藥，在許多房顫患者中可取代維生素K拮抗劑，並且在急性冠脈綜合征後有應用價值[7]。維生素K拮抗劑（代表藥物：華法林）在不久前仍是唯一可用的口服抗凝葯，但存在很多限制，促使人們引入新型口服抗凝葯。NOAC的出現為房顫患者抗凝治療提供了新選擇，直接凝血酶抑製劑及Xa因子抑製劑等NOAC的臨床研究也已經陸續完成並投入臨床使用。 　　歐洲心律學會（EHRA）近期公布了《EHRA非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝葯實踐指南》。該指南列舉了多種具體臨床情況，並根據臨床試驗結論從多角度對NOAC的臨床應用進行了指導。歐洲心臟病學會（ESC）血栓工作組的一篇綜述對達比加群、阿哌沙班、利伐沙班等新葯在房顫卒中預防和急性冠脈綜合征後二級預防方面的臨床試驗結果進行了評價。在房顫Ⅲ期試驗中，與華法林相比，達比加群酯150mg，每天2次可降低卒中/全身栓塞發生率，並且在大出血方面無差異；達比加群酯110mg，每天2次具有相似的療效並且可減少出血。阿哌沙班5mg，每天2次可減少卒中、全身栓塞、死亡以及大出血。利伐沙班20mg，每天1次在減少卒中和全身栓塞方面不劣於華法林，並且在大出血方面無差異。達比加群、阿哌沙班、利伐沙班等藥物均可減少顱內出血。更大規模的Ⅲ期試驗正在對依杜沙班進行評估。Ⅲ期試驗對阿哌沙班和利伐沙班預防複發性缺血進行了評估，受試者為大部分接受雙重抗血小板治療的急性冠脈綜合征患者，在療效方面結果存在矛盾，但均增加大出血。早期NOAC用於房顫卒中預防的臨床試驗已經取得了令人振奮的結果[8]。2010年，納入14264例高危非瓣膜病房顫患者的隨機、雙盲、雙模擬、國際多中心臨床研究——ROCEKT AF結果公布。研究結果顯示，無論是預防高危房顫患者的腦卒中，還是降低其非中樞神經系統栓塞風險，利伐沙班與華法林臨床療效相當，未增加患者出血發生率，且出血性卒中危險下降[9]。2013 ESC上，ROKET-AF中國亞組分析結果公布。該亞組分析納入37個研究中心496例卒中高風險中國非瓣膜性房顫患者，旨在評價利伐沙班和華法林的療效和安全性。ROCKET AF中國亞組分析結果顯示，利伐沙班和華法林預防非瓣膜性房顫患者（多伴有卒中或TIA病史）卒中、非中樞神經系統全身性栓塞事件的療效相當。與華法林相比， 利伐沙班在有效降低卒中風險的同時，患者顱內出血的發生率，主要器官出血的發生率以及出血相關性死亡的發生率均顯著降低，並且對肝臟無不良影響。目前，NOAC用於合併CAD房顫患者抗凝治療的臨床研究也在積極開展，目前正在進行的PIONEER AF-PCI實驗將會在全球招募大約210例經皮冠脈介入治療（PCI）術後且有支架置入的非瓣膜性房顫患者，對兩種利伐沙班治療方案和調整劑量的VKA治療方案的安全性進行評估，這一策略有望成為該類患者抗凝、抗栓治療的優選方案。 與傳統抗凝葯VKA相比，新型口服抗凝葯的優點如下： 一、提高患者依從性 　　EHRA指南指出，傳統抗凝葯VKA在臨床應用具有局限性，其具有半衰期長、蛋白結合率高等特點，且與多種食物和藥物可發生相互作用。此外，VKA的治療窗口很窄，須頻繁監測INR，並可能需要反覆調整劑量，從而降低了患者的依從性。而NOAC從這一角度可較好的改善這一問題。 　　但目前所有NOAC的排泄半衰期都很短，平均在十幾個小時，因此如果服藥依從性不好，將使患者比華法林更容易暴露在血栓栓塞的風險之中。如果能簡化服藥方法，可以提高患者的依從性，如利伐沙班每日僅需服用一次，固定劑量給葯，且無需進行常規監測，這兩項重要特點對患者保持長期良好的依從性相當重要。 二、合併腎功能不全患者推薦使用 　　慢性腎臟病（CKD）是房顫患者發生血栓栓塞和出血事件的危險因素之一。最近的研究顯示，肌酐清除率（CrCl）＜60 ml/min可能是房顫患者發生卒中和全身性栓塞的獨立預測指標。VKA在降低CKD患者卒中或血栓栓塞風險的同時，增加了患者發生出血事件的風險。因此，EHRA指南強調，此類患者應慎用VKA。 　　利伐沙班在體內通過肝腎雙通路代謝，EHRA指南在臨床治療建議中指出，減劑量利伐沙班（15 mg，每日一次）用於腎功能損害（CrCl＜50 ml/min）患者，同樣可以獲得臨床獲益。三、降低患者心血管風險 　　房顫患者通常具有較高的心血管事件風險，CAD患者出現房顫的可能性也較大。多項薈萃分析顯示，與華法林相比，利伐沙班可能具有更低的冠脈事件風險。在這方面，雖然沒有強有力的證據推薦使用哪一種NOAC，但EHRA指南指出，對於近期急性冠脈綜合征（＜1年）的患者若出現房顫，應優先考慮Xa抑製劑，如利伐沙班。 　　綜上所述，新型口服抗凝葯（達比加群、阿哌沙班、利伐沙班片等）在許多房顫患者中可取代維生素K拮抗劑，並且在急性冠脈綜合征後有應用價值[10]。 　　總之，血栓形成是急性冠脈綜合征和房顫共同的病理生理特徵。抗栓(抗血小板、抗凝)已成為ACS的治療基石。而口服抗凝劑（主要是華法林），減少缺血性卒中和周圍栓塞是治療房顫的核心。尤其對於接受PCI術的患者，應謹慎評估卒中與出血的風險比。 參考文獻： [1]陳剛.急性冠脈綜合征合併房顫三聯抗栓治療的安全性分析[J].全科醫學臨床與教育,2011，9(2）:221-223. 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