【大會回顧】關於兒童炎症性腸病進展的討論——楊錫強

06-06

楊錫強教授

重慶醫科大學附屬兒童醫院前院長；中國兒科免疫學奠基人之一；國務院津貼獲得者；

主要學術職務：亞太原發性免疫疾病協會顧問；中華醫學會兒科學分會免疫學組顧問；《中華兒科雜誌》前主編，前榮譽總編；《中華兒科雜誌》學術委員會主任委員；國家疾控中心疫苗接種不良反應鑒定委員會專家組成員；國家食品及藥品監督管理局新葯評審專家；國家科學技術獎評審專家；

學術專長：診斷治療兒童免疫缺陷疾病；免疫學臨床研究。

兒童炎症性腸病（IBD）包括克隆恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC），發病率逐年增高；近年該病發病機制、遺傳背景、診斷和治療諸方面取得一些進展，是第50屆歐洲兒科胃腸道肝臟和營養年會（ESPGHAN）的討論重點之一。本文簡述該年會有關IBD的新進展。

兒童發病的IBD流行病學：美國威斯康星州流行病學調查發現IBD發病率為9.5/105/年（CD為6.6，UC為2.4），19%發病於10歲以內。歐洲IBD發病率近年也呈現上升趨勢，年發病率為6.7/105左右。兒童IBD發病率與種族無關，4年隨訪發現17% CD和13%UC需要手術治療。藥物治療包括免疫抑製劑（CD85%，UC40%）和生物製劑（CD62%，UC30%）。

IBD的遺傳學背景：

2.1.已經發現許多IBD屬於單基因突變（孟德爾遺傳模式）引起的疾病。換言之，一些臨床表現為兒童IBD的病例，實際是原發性免疫缺陷病（PID）。該50屆ESPGHAN年會上，報導屬於PID的IBD有：IL10RA缺陷，慢性肉芽腫病（CGD）, Wiskott-Aldrich 綜合征（WAS），聯合免疫缺陷病（LRBA突變），家族性地中海熱、高IgM血症（HIMS），低IgG血症（LRBA），X連鎖免疫失調、多腺體病、腸病（IPEX），糖原累積症（GSD， G6PT1突變）等。

2.2.基因多態性：義大利報導NOD2（p2685），ABCB1（G2677b）基因多態性與兒童炎症性腸病（IBD），包括20例CD和20例UC有關，但未發現其他基因變異與該2位點多態有協同增強IBD風險的作用。土耳其報道1例CD表現為MEFV基因R202Q多態。

極早發性炎症性腸病（very early onset inflammatory bowel disease VEOIBD）：10歲以內發病的IBD定義為兒童期發表的IBD，其中6歲以內發病者定義為嬰幼兒期發病的IBD，近年更將2歲以內發病的IBD作為VEOIBD，佔全部IBD的1%。

3.1.VEOIBD的特點：（1）腸道損傷主要在結腸，小腸較少受累；（2）常規藥物、飲食營養和外科手術治療效果不好；（3）25%病例的原發病為PID；（4）明顯的家族史，一級親屬中有IBD及其相關疾病史。

3.2.VEOIBD的分子遺傳學背景：

3.2.1.白細胞介素10(IL-10)及其受體（IL-10R）缺陷：IL-10為免疫下調性細胞因子，維持健康的腸道免疫功能，保持正常的腸道菌群。IL-10和IL-10R缺陷，引起腸道炎症，常在出生後一月內即發生IBD。對常規藥物、飲食和手術治療效果不好，幹細胞移植可達到根治效果。

3.2.2.三四氨基酸重複基序7（TTC7）缺陷：TTC7為調控腸道生長發育的重要分子，該蛋白缺陷，腸道發育異常，發生炎症。該蛋白缺陷不僅影響VEOIBD，也可能是一般性IBD的病因。

3.2.3.中性粒細胞細胞漿因子2（NCF2）缺陷：加拿大近來發現1例VEOIBD，特點是抗生素治療效果極好，是個體化治療的一個範例。

3.2.4.脂多糖反應性米黃色樣錨定蛋白（LRBA）缺陷：該蛋白功能為抑制T細胞表面細胞毒性T細胞抗原4（CTLA4）表達，缺陷時發生常見變異性免疫缺陷病（CVID），也可出現VEOIBD和兒童期發生的IBD。阿巴西普（abatacept，CTLA4-Ig融合蛋白）治療LRBA缺陷引起的IBD療效顯著而持久。抗TNFa單抗無效的IBD，阿巴西普也有效。

3.2.5.X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）缺陷：XIAP 影響核苷酸結合寡聚主序蛋白2（NOD2）介導的NFkB信息傳遞，抑制活化的T細胞凋亡。XIAP 缺陷患兒不能有效清除病原體，引起IBD。

3.2.6.其他：IL-10信息通路中的CD55分子缺陷也可能是VEOIBD的病因。自身抗體，如抗INFr和抗IL-17抗體可伴有IBD的臨床表型，有報道1例VEOIBD基因測序未發現IL-10R基因缺陷，血清IL-10SP增高，伴自IL-10自身抗體增高。使用血漿置換，免疫抑製劑，脫珠單抗（抗CD19），IVIG治療，血清IL-10水平和抗IL-10抗體均降至正常，臨床癥狀緩解。引起VEOIBD的單基因突變愈來愈多，本文不一一列舉。

臍帶血移植（UBT）治療IL-10R缺陷性VEOIBD：中國復旦大學附屬兒科醫院報道14例VEOIBD，

4.1.臨床表型典型：生後1月內反覆而嚴重的腹瀉，肛周病變，6例伴營養不良，2例進行腸瘺手術，3例有家族史。

4.2.基因分析：採用全外顯子測序、捕獲和Sanger測序技術，發現7例IL10RA缺陷（5女，2男），伴以IL10功能信號途徑障礙。

4.3.UBT治療：接受移植的年齡為6-33月（平均14.8月），移植時體重3-10kg（平均6.8 kg）。

4.3.1.造血幹細胞配型：1例為8/10，其餘9/10，9/10和10/10各2例。

4.3.2.條件預處理： 6例獲得低強度預處理（reduced intensity conditioning regime），1例為清髓預處理。

4.3.3.移植後2-8周均呈現嵌合體，表明移植物存活，6例證實中性粒細胞和血小板系統移植成功。

4.3.4.結果：5例移植成功，無GVHD和感染證據，1例於移植後6月發生肺排斥反應，引起多器官衰竭而死亡；另1例移植後發生敗血症，多器官衰竭致死。移植後嚴重營養不良和發育遲緩均得以矯正。

4.3.5.結論：該研究強調VEOIBD應早期考慮基因測序，發現單基因突變，儘早進行幹細胞移植。臍血移植治療IL10RA缺陷引起的VEOIBD是一種選擇。低強度預處理對於營養不良和腸道疾病的患兒更為合適。

生物製劑治療IBD：抗炎症性細胞因子單抗，如抗TNFa單抗（英夫利昔）治療IBD的療效肯定。法國報導抗IL-12/IL-23單抗（ustekinumab）治療抗TNFa單抗無效的CD，可減輕臨床癥狀和炎症性標誌物。生物製劑治療單基因突變性VEOIBD的效果不佳。

飲食營養治療：營養治療是IBD的重要環節，41例克隆恩病給予特殊腸道營養（modulen IBD/Paedisure Abbott），療程8周。患兒體重和生長發育明顯提升。炎症標誌物CRP和血沉降低；部分鈣防禦素降低，白蛋白增高，有明顯減輕炎症效應，但不能完全控制炎症。英國244例炎症性腸病中30%伴有血清維生素B12降低。韓國報導克隆恩病患兒血清VD處於低水平。血清25-羥維生素D2可低於10ng/ml，是引起生長發育延遲的重要原因，應予以補充包括維生素B12和維生素DD的各種維生素和微量元素。即使是對一般常規治療效果不佳的單基因突變性VEOIBD，也應積極予以營養管理，預防嚴重感染和發生重度營養不良，以便爭取幹細胞移植的機會。

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