癌症研究探秘：端粒與癌症

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端粒是真核生物染色體線性DNA分子末端的結構，形態學上，染色體DNA末端膨大成粒狀，像兩頂帽子那樣蓋在染色體兩端，因而得名。20世紀80年代中期，科學家們發現了端粒酶。當細胞DNA複製終止時，在端粒酶的作用下，DNA可以通過端粒依賴模版的複製，補償由去除引物引起的末端縮短，因此在端粒的保持過程中，端粒酶至關重要。隨著細胞分裂次數的增加，端粒的長度逐漸縮短，當端粒變得不能再短時，細胞就不再分裂而會死亡。

科學家們認為，端粒的縮短和很多疾病的發病直接相關。而且有許多研究表明，基因突變、腫瘤形成時，人體的端粒可表現出缺失、融合或序列縮短等現象；在一些癌細胞中，端粒酶的活性會增加，其與端粒之間有著某種聯繫，因此這些癌細胞可以分裂很多次。在某些特定的癌細胞中，如果阻斷端粒酶的功能的話，端粒就會變短，癌細胞就會死亡，所以深入研究端粒和端粒酶的變化，是目前腫瘤研究的一個新領域。

本文生物谷小編盤點了多篇亮點文章來解析端粒與癌症的關聯，與各位一起學習！

【1】The EMBO J：深度解讀：端粒與癌症的那些事！

doi：10.15252/embj.201490070

當機體細胞分裂時，子代細胞通常會接收來自母體細胞基因組的相同拷貝，然而在細胞分裂過程中偶然性的錯誤往往會產生引發癌症的基因突變；為了避免有害基因對有機體的不利影響，產生偏離正常染色體數量的突變細胞就會被細胞的保護性機制所清除；近日，來自德國弗里茨—李普曼研究所（ Fritz Lipmann Institute， FLI）的研究人員通過研究揭示了端粒的關鍵角色，其可以「感知」攜帶錯誤染色體數量的細胞，相關研究刊登於國際雜誌The EMBO Journal上。

端粒會通過產生壓力信號來抑制非整倍體細胞的增值進而對非整倍性作出反應，然而合成端粒的端粒酶或許可以通過減緩端粒所誘導的壓力信號來間接促進非整倍體細胞的存活，進而促進機體致癌作用的發生。

端粒是線性染色體的末端結構，其由重複性的DNA序列和特殊的端粒結合蛋白所組成，端粒可以在線性染色體末端形成一種保護性的「帽子」來抑制染色體不穩定；為了完成端粒DNA的複製及端粒功能的發揮，就需要一種特殊的端粒酶，過去20年的研究表明，端粒和端粒酶在抑制和促進腫瘤發生上扮演著雙重的功能。

【2】端粒太長易患癌？

據美國加州大學舊金山分校（UCSF）科學家領導的最新基因組研究揭示，兩個普通的基因變異會使染色體端粒變得更長，但也會大大增加患神經膠質瘤腦癌的風險。此前許多科學家認為，端粒的功能只是防止細胞老化，保持細胞健康。相關論文在線發表於最近的《自然—遺傳學》網站上。

據物理學家組織網6月8日報道，這兩個基因變異是TERT（端粒逆轉錄酶）和TERC（端粒酶），51%的人攜帶TERT變異，72%的人攜帶TERC變異。這兩個基因都有調節端粒行為的功能，是維持端粒長度的酶，這種由大部分人所攜帶的風險基因變異還比較罕見。研究人員認為，這些變異基因攜帶者的染色體端粒更長，所以全體細胞更加強健，但也增加了患高等級神經膠質瘤（high-grade gliomas）的風險。

「真要發展成神經膠質瘤，還有很高『門檻』，可能因為我們的大腦還有其他特殊保護機制。」論文高級作者、UCSF腦腫瘤研究所的瑪格麗特·蘭斯徹說，「由此而被診出患神經膠質瘤的人很少見，起碼我從未見過。」

【3】新技術可準確檢測端粒長度助力癌症和衰老研究

doi： 10.2144/000114427

來自美國西南醫學中心的細胞生物學家們最近找到一種確定端粒長度的新方法，該研究將對癌症進展和衰老研究產生影響。

寬泛地說，端粒能夠幫助確定細胞是否進行了準確的複製。隨著細胞分裂端粒會逐漸降解變短，引起細胞衰老，有研究認為端粒的降解可能會對人類衰老產生一些影響。西南醫學中心的科學家們希望利用對端粒的了解延緩或者阻止細胞衰老，還有可能通過癌細胞端粒幫助控制癌細胞生長。

找到最好最靈敏的端粒測量方法是幫助科學家最終找到促進健康細胞生長，限制或阻止癌細胞生長方法的重要一步。

端粒位於染色體末端，隨著細胞分裂過程，端粒能夠幫助維持染色體攜帶的遺傳信息的穩定，防止染色體融合。但是端粒會越變越短，最終觸發DNA損傷與其他因素一起導致衰老進展，增加癌症發生風險。

【4】Cell：阻斷端粒酶能殺死癌細胞卻會產生耐葯

doi：10.1016/j.cell.2011.12.028

刊登在Cell上的一篇研究報道中，科學家們發現，抑制通過延伸染色體兩端的保護帽從破壞中搶救惡性細胞的端粒酶，殺死腫瘤細胞但也觸發引起癌症存活和傳播的耐藥性通路。

端粒酶在許多晚期癌症中過度表達，但是評價它作為治療靶標的潛力要求我們理解它做什麼且它如何做。

我們利用小鼠的實驗性優點來造模，並更精確地研究在癌症發育、進展和治療中的端粒危機、端粒酶復活和端粒酶消除。這個精巧的模型揭示了兩種機制，包括一種被癌細胞用於適應端粒酶喪失的意料之外的代謝通路。

這些發現讓我們預期腫瘤細胞可能對端粒酶抑制怎樣反應，突出開發靶向端粒酶和這些適應性耐葯機制的藥物聯合的需要。

研究人員用實驗對端粒酶作為治療靶標進行了評估。在正常細胞中，端粒酶活性性或缺失，正常細胞在染色體末端有細胞分裂期間保護DNA穩定性的稱為調聚物的重複核苷酸片段。

【5】Nat Cell Biol：端粒酶是癌症患者發生慢性炎症的一個主要促動因素

doi：10.1038/ncb2621

近日，科學家們確定端粒酶是癌症患者發生慢性炎症的一個主要促動因素。

慢性炎症是目前公認的許多類型癌症、自身免疫性疾病、神經退行性疾病以及代謝性疾病如糖尿病的根本誘因。這項新研究發現負責調控癌細胞無休止分裂的這種酶能快速啟動和維持慢性炎症。

研究結果刊登在了Nature Cell Biology雜誌上。該研究小組發現端粒酶直接調節炎症分子，這些分子對於癌症相關的炎症反應發生髮展是至關重要的。科學家們發現，通過抑制患者樣本中獲得的原代腫瘤細胞的端粒酶活性，在人類癌症中起關鍵驅動作用的炎症分子IL-6的表達水平減少。

【6】Cancer Discov.：端粒長度可作為前列腺癌預後指標

doi： 10.1158/2159-8290.CD-13-0135

就像鞋帶兩頭的塑料套一樣，端粒保護這染色體內部的基因。癌細胞的端粒會變短，但是端粒長度與癌症發展的關係卻是未知的，近期約翰霍普金斯大學科學家解決了該問題。

約翰霍普金斯大學病理學教授Alan Meeker稱，由於現在常用的預測前列腺病人階段的格里森氏分級和PSA都不精確，所以醫生一直在尋找能夠更準確預測前列腺癌病人進程的方法。端粒縮短現象在癌症中很常見，但是每個病人每個癌細胞中的端粒縮短程度都不一樣，這種端粒縮短多態性表明了前列腺癌細胞存在差異。

Meeker博士領導的科學家研究了596位前列腺癌患者手術切除的組織樣本，並長期跟蹤研究了病人的健康情況。相關報道發表在近期的Cancer Discovery雜誌上。

科學家採用他們開發想新技術端粒特異熒光原位雜交技術（telomere-specific fluorescent in situ hybridization ，TELI-FISH）分析了癌細胞和癌細胞周圍基質細胞的端粒長度。端粒特異的熒光探針結合到端粒區域，使得科學家能夠識別端粒位置並通過測量熒光水平檢測端粒長度。

【7】Cancer Epidem Biomarker：端粒長度越短患胰腺癌風險越高

doi：10.1158/1055-9965.EPI-12-0671

近日，一項新的研究揭示了一種胰腺癌新的血液標記物，相關研究論文發表在10月23日的Cancer Epidemiol Biomarkers Prev雜誌上。

論文第一作者威斯康辛大學醫學與公共衛生助理教授Halcyon Skinner博士說，這項研究第一次證實胰腺癌的發病率與血細胞中端粒的長度不同相關。

教授Halcyon Skinner與梅奧診所的同事檢測了超過1500人的血液樣本，其中499名被診斷為胰腺癌，963名正常健康人群作為對照。具體來說，科學家們發現端粒越短，一個人就越有可能患胰腺癌。

端粒能維持基因的穩定性，這是已知的，隨著年齡的增長而縮短。相同實際年齡的人的端粒長度可以有很大的不同。換句話說，一些人的長度可以比其他同年齡人的端粒更長。

Skinner解釋說：我們知道，有許多經典的不健康因素包括生活壓力、暴露於慢性炎症、血糖控制不良或抽煙往往會加快端粒縮短，並可以導致遺傳性損傷。該研究中，血液中的端粒縮短與其他類型的癌症包括結腸癌等都有關。

【8】Nat Struct Mol Biol：科學家揭示改變染色體端粒長度影響細胞衰老的分子機制

doi：10.1038/nsmb.2662

近日，來自海德堡大學的研究者通過研究發生在染色質末端的生物過程，他們解開了細胞衰老的重要分子機制，研究者將研究焦點集中在染色體末端的長度上，即一種稱為端粒的結構上，相關研究成果刊登於國際著名雜誌Nature Structural & Molecular Biology上，該研究為開發和細胞衰老相關的器官衰竭和組織缺失技術提供了一定的思路，同時對開發癌症的療法非常重要。

每一個細胞都包含有一系列染色體，染色體上就包含這編碼很多遺傳信息的DNA分子，這些遺傳信息必須得到有效保護才能確保細胞的正常功能；為了保護染色體的正常功能，端粒就扮演了重要的角色，我們可以想像一下，端粒就好比是套在鞋帶上的塑料帽，沒有了塑料帽的保護作用，染色體就好像鞋帶一樣，功能就會發生紊亂。

文章中，研究者揭示了端粒保護DNA的分子機制，眾所周知當細胞分裂一次，染色體的端粒就會縮短，最終端粒會變得足夠短而不能保護染色體，最終染色體末端就會發出信號阻斷細胞繼續分裂，此時細胞就進入衰老階段；隨著我們年齡增長，細胞衰老會頻繁發生，最終就會引起組織缺失以及器官衰竭。

【9】PNAS：端粒酶的遺傳脆弱性

doi：10.1073/pnas.1411370111

近日，耶魯大學癌症中心研究人員發現表達端粒酶的癌症細胞新的遺傳脆弱性（端粒酶是驅動癌細胞盲目增長的酶）。新的研究同時表明表達端粒酶的癌細胞的生存依賴於基因p21。

研究人員發現，同時抑制端粒酶和p21能抑制小鼠腫瘤生長。端粒酶在90％以上的人類癌症中都過度表達，但在正常細胞中不過表達。對於促發腫瘤生長，端粒酶的表達是必要的。

在這項研究中，耶魯大學隊Romi Gupta帶領的研究小組揭示了一種新的藥物組合同時抑制端粒酶和p21，誘導端粒酶表達的癌細胞死亡。

最後，作者還表明，如果端粒酶和p21的抑制與恢復p53抑癌基因活性的藥理方法結合，那麼他們的方法也適用於p53基因突變的癌症。這項研究目前已經發表在PNAS雜誌上。

【10】Geron端粒酶抑製劑類抗癌新葯臨床二期現曙光

藥物開發公司Geron最近公布了其抗腫瘤新葯imetelstat的臨床二期研究的積極研究數據。而憑藉此研究數據，曾經深陷麻煩的Geron或將迎來轉機。

公司此前進行了兩項小型臨床二期研究以評價imetelstat在骨髓纖維化（MF）和原發性血小板增多症疾病方面的療效，結果令人振奮。

在MF研究中，33名患者中有21%的患者病情出現完全或部分消退，而某些特定基因型突變的患者對這一藥物的反應率更高；而ET研究結果則更令人吃驚，全部18名參與治療的患者都對這一療法響應，其中16名患者血細胞數恢復到了正常水平。

這兩項研究結果無疑增添了Geron公司繼續開發imetelstat的底氣。

Imetelstat是一種端粒酶抑製劑類藥物，這類藥物的研發過程一直是命途多舛。此前由於安全性問題考慮，FDA一直對這一藥物的臨床研究顧慮重重，因此Geron公司被迫暫停了這一藥物的臨床研究。就在去年11月，事情峰迴路轉，FDA批准了Geron公司繼續開發這一類藥物，且製藥巨頭強生公司也以9億3千5百萬美元的價格加入到了這一藥物研發過程中。Geron公司可謂是揚眉吐氣，公司股價也應聲上揚13%之多。

【11】諾獎得主Cell子刊又一力作發現促進端粒長度關鍵酶

doi：10.1016/j.celrep.2015.10.035

自從諾貝爾生理或醫學獎頒給1984年科學家發現的端粒酶以來，鑒別可以延長或縮短染色體保護性末端的其它生物學分子的相關研究一直進展緩慢；近日一項刊登於國際雜誌Cell Reports上的研究論文中，來自約翰霍普金斯大學的研究人員通過研究發現了一種對端粒長度非常關鍵的酶類，這種用於尋找關鍵酶類的新方法或可加速科學家們尋找確定端粒長度的蛋白及機制的道路。

研究者Carol Greider教授指出，長期以來我們都知道端粒酶並不能夠幫助解釋為何染色體的端粒具有一定的長度，但利用其它工具似乎也很難尋找負責端粒酶正常工作的蛋白質，Greider因發現端粒酶於2009年獲得諾貝爾生理學及醫學獎。確定如何延長端粒的長度或將給人類健康帶來巨大的影響，研究者表示，由於端粒的縮短會引發機體老化及多種疾病，然而端粒過長往往也和癌症發生直接相關。

【12】JBC：揭示抑癌基因抑制端粒酶表達的機制

doi：10.1074/jbc.M111.319236

在癌細胞中，p53失活和端粒酶的重新激活是兩個最要的生物事件。研究發現，端粒酶催化亞基(TERT)的啟動子受到嚴謹調控，並在體細胞中保持抑制狀態，以確保生命體有限的壽命，並抑制腫瘤的發生。

最近，美國堪薩斯大學醫學中心的研究人員發現，hTERT啟動子被p53、p63及p73強烈的抑制。他們發現，在人類及老鼠細胞中，p53介導的抑制作用是不同的，它們分別是通過p53介導的c-Myc的轉錄抑制或者是通過E-box/E2F通路。

實驗發現，當p63TAα通過Sp1介導抑制時，p63TAy也通過E2F信號介導了抑制作用的發生。最後，p73α及p73β通過NF-YB2也介導了對基因抑制作用。

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