【大咖專欄】孫亞洲老師問答連載（二）

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大咖簡介：孫亞洲 CFDA高級研修學院特聘講師（1）對藥品註冊的有關法規、CTD格式資料的技術要求等具有極高的熟悉程度和掌控能力，並熟悉藥品的生產、經營方面的有關法規。（2）負責過近百個產品從實驗室研發、中試，移交到大生產的註冊、試生產全過程，對各種劑型的實驗室水平和企業生產規模工藝、設備具有一定的了解程度。

更正：昨日連載（一）中，問題一的回答提到鹽酸頡沙坦，為編輯錯誤，涉及保密不便公開；問題二的回答經陸步實老師留言補充，還有治療窗狹窄的藥物，在此表示感謝。

問題一：向大家請教一下，建立有區分力的溶出方法，是先做pH溶解度曲線，找到拐點，再依據漏槽條件配置溶出介質吧？

孫老師答疑：pH依賴型藥物是這樣，難溶性藥物是另種路子。難溶性藥物如果在幾種介質中溶解度還可以，滿足漏槽條件，無需加入表面活性劑。如果很難溶，主要是通過尋找表面活性劑，達到漏槽條件。以前的理念認為有區分力需要達到漏槽條件，現在有種新的觀點，我個人也是認可的，即原研製劑在這種溶出介質中，溶出度可以到達85%以上。有區分力並不是說溶解度。

為什麼說做溶出要找有區分力的介質，是因為它受兩個因素影響。一是藥物的本身溶解度，二是製劑的因素。找漏槽條件就是為了把藥物溶解度的因素排除，只剩下製劑因素，這樣溶出才是製劑因素的體現。另外，任何事情不能從單一因素考慮，飽和溶解度和溶出是兩個概念，不能單純看溶解度。

問題二：有沒有人做過輔料制粒，原料外加的工藝？這樣的工藝怎樣保證混合均勻性呢？

孫老師答疑：一般來說，原料葯外加，和顆粒確實很難混勻。我們會採取用細一些的篩網整粒，減小輔料顆粒和原料的粒徑比，不要差太大。另一方面，原料藥粉碎的細一點，比表面積大一些，有利於混勻。但這又是矛盾的，原料葯粒徑減少，它的流動性可能會變差，更不容易混合均勻。此外，設備也是很重要的，不同的設備混合能力不同。

另外一個方式，可以考慮使用吸附能力稍強一些的輔料，和原料葯先混合吸附，再跟其他物料混合。這個方法有一個風險就是，可能吸附能力太強，使API溶出不了了。當然，還可以先篩出一部分細分，和API先混合，最好體積佔到5%~10%，再與其他顆粒混合。切記顆粒不能太粗，至少要過24目篩網，因為生產上再過更細的篩網就很難過了。

實驗室階段可以用等量遞加法混合均勻，但是生產上怎麼等量遞加呢？所以，研發階段一定要考慮到實際生產情況。

問題三：F2因子是70還是90影響BE試驗嗎？

孫老師答疑：個人覺得單純看F2因子的大小沒有意義。F2因子是0，BE也可能過；F2因子是100，BE也可能不過。個人覺得最根本的是看製劑、看處方、看工藝，在這個基礎上再看F2因子才有意義。