［病例討論］（1）備孕期月經失調及異常子宮出血

病例來源：2016-9-22，湖南生殖內分泌與產前診斷二群群友。於曉紅章丘市人民醫院:老師們您們好，我有一患者，女，26歲，在備孕期，近4個月出現月經不調，8月30日行經至今未止，昨天去醫院檢查激素水平，發現空腹胰島素偏高，數值為33pmol/ml，醫生給開了止血藥和二甲雙胍，但吃了兩天血量未見控制，請問我該如何進一步診療？觀點1做個B超看看吧，體重指數沒問題吧？可以吃達英35。第一周，一日三次，一次一片；第二周，一日二次，一次一片；第三周，一日一次，一次一片；共吃三周，兩盒達英35。B超沒事，一切檢查都沒事，體重指數沒問題。他現在吃的是補佳樂，然後加黃體酮。大夫說睾酮不高了。這個年齡不缺乏雌激素的，如果是為了止血，補佳樂每天一粒劑量太小了。 對，吃三天沒止血，還有二甲雙胍。如果吃著補佳樂，就加量吧，每次2片，每日3次，血止住以後減量，每三天減量三分之一。醫生讓她吃7天複查，什麼時候加黃體酮？補佳樂可以吃21到25天，最後10天跟黃體酮一起吃。還是去看醫生咋說吧！一周去複查！都複查什麼呢？我是覺得達英35更適合她的病情，不知道我說的對不對，想聽聽老師們的見解。觀點2於老師，您這個患者曾經睾酮升高過嗎？甲功查過嗎？性激素六項報告有嗎？現在患者的診斷是什麼呢？都查過了，現在就是空腹胰島素偏高。於老師，如果想得到老師們的幫助，就需要提供完善的相關信息及所有檢查結果。異常子宮出血分器質性異常子宮出血（PALM）和非器質性異常子宮出血（COEIN）：P：子宮內膜或宮頸息肉；A：子宮腺肌症；L：子宮肌瘤；M：惡性腫瘤及子宮內膜非典型增生；C：凝血功能異常；O：排卵障礙；E：子宮內膜局部異常；I：醫源性因素；N：未分類。根據您提供的簡單信息，只能判斷患者存在胰島素抵抗可能，如果有胰島素抵抗，就會出現排卵障礙，沒有排卵，就沒有孕激素產生，子宮內膜就可能出現剝脫不規則而導致異常子宮出血。如果病因明確治療就不難了。觀點3可以做個宮腔鏡檢查及內膜活檢。王若光教授解答：大家好，針對於醫生提供的異常子宮出血病例，我看到大家討論積極，但思路較發散，其中也有一些欠規範和清晰的地方，我想談幾點看法，大家進一步探討學習。(一) 該患者26歲，在備孕期，近4個月出現月經不調，8月30日行經至今未止，昨天查激素水平，空腹胰島33pmol/ml，服止血藥和二甲雙胍兩天血量未見控制。其實在提問這個病例時，我們的醫生應該提供具體出血量，經血是否有異味，色質情況，是否有腹痛，相關輔助檢查如血常規、肝腎功能、胰島素釋放試驗（IRT）和糖耐量試驗（OGTT）的結果，超聲檢查結果，最好包括超聲圖像，止血藥具體名稱，二甲雙胍的劑量等等，盡量詳盡，這對於判斷很重要。(二) 關於異常子宮出血，明確診斷是沒錯的。該患者8月30日出血至今，已經23日。我們首先要明確內膜情況，超聲檢查是可以明確的。看超聲結果，以及超聲醫生的專業層次很重要，需要遵循循證醫學原則，提供證據，利於臨床判斷和制定決策。我對該患者，不建議再進行補佳樂＋黃體酮方案，或再加量補佳樂，或達英35方案，而應該是孕激素方案。具體可以地屈孕酮10mg，bid，10天方案；或地屈孕酮10mg，tid，7天方案；或地屈孕酮20mg，bid，5天方案；或地屈孕酮20mg，tid，3天方案。採用3、5、7、10天方案的哪一種，需要根據內膜情況和性激素六項結果而定。給予孕酮長或短方案的基礎是，內分泌和超聲判斷仍然無排卵，內膜回聲欠均勻，或最重要的徵象是內膜陳舊，即內膜回聲稍強。這些判斷清晰時，給予孕酮方案大家知道是為了轉化內膜，同時可以快速止血，效果優於補佳樂＋黃體酮的全周期方案，也優於達英35的加量全周期方案。(三) 大家知道雌激素止血，是通過內膜迅速修復而止血的。對青春期女生多用，並且需要大劑量。而該患者26歲，同時內膜情況未明，不如直接孕激素後半周期方法，壓制轉化內膜暫時止血，停葯後脫落內膜而止血，相當於藥物性刮宮，同時重啟或重建了周期，利於新周期排卵節律建立，利於備孕。這樣即少用了藥物，減輕身體和經濟負擔及病理、毒理顧慮，又提高治療效率，更早啟動了新周期。(四) 關於人工周期止血調經的方案，我補充如下：1. 雌孕激素序貫周期：如上述補佳樂＋孕激素方案等多種方案；2. 雌孕激素合併方案：即媽富隆、達英35、優思明等方案。這些方案是低劑量雌孕激素合併，用於止血時，一般可以（3片/天）×3天＋（2片/天）×3天＋（1片/天）×21天，形成人工周期；用於調經時，正常使用不加量，一般重啟周期之後開始，（1片/天）×21天。3. 孕激素後半周期：目前，孕激素後半周期，地屈孕酮是最好的選擇，方案如上所述。主要是根據內膜厚度及性質，需要壓制或轉化的時間決定。地屈孕酮方案調經時最長是20天方案。我們黃體酮膠囊或膠丸方法一般不建議超過1周使用，即黃體酮方案是3～6天，多數是3天，或6天。我們6天方案使用很少，因為黃體酮製劑的不適反應太明顯，頭暈、噁心、乏力、不清晰感等不適癥狀有些難於承受。我們也不建議用黃體酮膠丸等方法後延月經，如應付高考等，因為黃體酮等帶來的不適癥狀，如記憶力和反應敏銳下降，甚至比經期本身更嚴重。關於用孕酮控制經期，我有時間另文說明。(五) 生殖及其內分泌的有序化，調經的實質和目的是什麼？如何操作？大家都知道，生殖及其內分泌有著節律變化，其實是一個有序化過程。任何影響生殖及其內分泌有序化過程的原因，都可能引起月經失調，甚至異常子宮出血。很早以來的研究已經明確，異常子宮出血時，內膜病理呈現多種內膜形態交織狀態，即增生內膜、出血灶、壞死內膜或組織，甚至分泌內膜，夾雜在一起，我們稱之為內膜的失序化。子宮內膜的有序化，是內分泌控制的結果，因此內分泌的失節律或失序化，如波動等，是引起異常子宮出血的起因或持續原因。止血調經最有效的方法，是生殖內分泌軸的有序化、卵巢節律的有序化、內膜變化的有序化，以及輸卵管和盆腔環境的有序化。最重要的是，內膜與卵巢內分泌節律的有序化和同步化。有序化是生殖強大節律控制的結果，同步化是內膜對卵巢及內分泌節律的響應。內膜與卵巢節律的同步化是生殖的根本基礎。我們面對一個異常子宮出血病例時，首先要明內膜情況，如影像形態情況，超聲即可做到，並明確附件是否有包塊等。但要真正明確內膜情況，只有超聲還不夠，還需要藉助性激素六項，以明確性腺軸節律和卵巢節律，以及內分泌的水平情況，判斷性軸和卵巢及內分泌節律所處時點。因為大家知道生殖節律是周而復始的，每個月重複循環，每天每時，其實都在節律不同的時點上。對這種時點的判斷清晰，是調經、助孕、抗炎等所有生殖調控和明確生殖內分泌狀態的根本基礎，是醫生處理患者的依據，對於未來月經或生殖節律的恢復正常十分重要。因此，調經的真正目的或其根本，是恢復或重建生殖內分泌節律的有序化，達到軸-腺-靶器官的有序化和同步化，這樣就會真正使得生殖軸節律與卵巢節律（卵泡發育和伴隨的內分泌），以及子宮等生殖器和全身每一細胞，甚至情緒，處於生殖節律之中。這是生命的形式和基礎節律，與人體的生長發育及衰老密切相關。最高明的調經，是最大限度的恢復生殖軸及卵巢節律，或依從於當時周期節律，面向未來，強化或重建周期節律。對於異常子宮出血超過21天（3周），其實任何出血只要超過或達到14天（2周），都可以考慮孕激素後半周期方案。但是否馬上使用，要根據卵巢周期情況，例如性激素六項情況如何，是否已有卵泡發育，判斷目前生殖節律的時點尤為重要。因此，在超聲看到內膜情況下，或卵巢節律仍然持續無排卵狀態，或內分泌持續平坦化狀態，或已經黃體期而仍然出血時，孕激素轉化是重建周期的常用方法。孕激素方案讓內膜轉化並可止血，再脫落形成藥物性刮宮，新周期開始，內膜和卵巢節律處於同一水平。如果新周期有排卵，則異常出血易於獲得控制，或真正獲得控制。孕激素方案中，最方便有效和低不適反應的，就是地屈孕酮方案。如果性激素六項及超聲檢查均支持已有卵泡發育，說明患者已經進入卵巢節律或卵泡發育啟動等不同狀態中，但仍有出血，可以雌激素方法，促進內膜修復。值得注意的是，幾乎所有異常子宮出血的內膜都是失序化狀態，即增生、出血、壞死、分泌、血管分布等呈現異常狀態。如果異常子宮出血是因為內膜修復失序化，實質是卵巢節律失序及雌激素等內分泌不足以修復內膜所致。(六) 在新的周期重新建立開始，二甲雙胍等藥物十分重要，利於新周期排卵節律的建立。如果排卵節律建立，並且內膜也是新周期的新內膜，卵巢及其內分泌節律與內膜同步化成功，受孕則變得輕而易舉，甚至不可阻擋。關於內分泌及卵巢節律，其實與高胰島素血症及胰島素抵抗有關。這些關係，時間有限，不再贅述，有時間可以專題討論。(七) 該病例空腹胰島33pmol/ml，提示高胰島素血症和胰島素抵抗存在。這樣再大劑量使用補佳樂或達英35方案時，胰島素持續高支出，負擔持續增加，可能進一步發展為胰島素無力支持或疲勞，從而糖耐量受損，或進展為糖尿病的進程加速，發展為糖尿病。因此，激素使用時需要慎重，一是少攝入激素，縮短療程，二是及早重啟周期，利於及早受孕成功，因為該例有受孕需求。(八) 所謂大家常說的，不缺雌激素或缺不缺什麼激素問題，這個講法很不規範，其實無論是PCOS還是AUB(異常子宮出血)，或其他生殖內分泌疾病，不能用缺什麼或不缺什麼激素來表述，這樣不全面，也不科學。其實，生殖內分泌的核心是性軸和卵巢節律的問題，沒有卵巢節律建立，無排卵或排卵不規則時，內分泌一定是不正常的。大家想一下正常女性，3～5周一個生殖節律，這個節律是軸－腺－器官一系列相互對應的強大節律，體現了雌孕激素的序貫及許多因素參與。無排卵或排卵不規則時，內分泌水平是失序化的，是沒有節律性的。那麼調經或任何治療的核心，是重啟或重建周期，恢復節律。人工周期也是這樣。因此，不是缺或不缺什麼的問題，而是準確判斷周期的具體時點後，通過治療方案建立周期，或重啟周期的過程。缺或不缺什麼激素，沒有實際意義。圍絕經女性可以出現雌激素不足相關的血管舒縮綜合征，其實質是卵巢衰老，性軸節律的低下或停止有關。那麼需要最低效量給予激素，並周全考慮可能出現的問題，如乳腺、潛血栓、心血管、免疫等相關基礎情況，並注重觀察內膜等情況，必要時撤血以保護內膜。就是這種激素替代的治療，也不能簡單說是缺雌激素，而是卵巢衰老的表現之一，決不僅僅是某一激素的問題這麼簡單。也不是說激素替代治療了，就可以無事無憂了。醫生最重要的是恰當、合理，知其後果，更知利弊，重在權衡。最大限度趨利避害。(九) 該患者因為備孕，近4個月出現月經失調，近期異常出血23天，提示過於緊張，人體處於應激狀態等有關，並提示近期飲食不安全有關。各種因素導致了無排卵或排卵不規則，導致月經失調和異常子宮出血。這與備孕是背道而弛的。其實任可疾病的發生，都有基礎，這些基礎存在於生活中，是生活方式造成的，包括精神情緒、應激、飲食、作息、運動等。對於日常生活、飲食、運動等多方面情況，最大限度詢問和了解，利於整體上更深入了解病情及其發生與發展，並提供科學合理的指導。如果致病因素在生活中仍然存在，沒有糾正，那麼發生疾病只是時間問題。所有疾病都是一樣的，尤其是生殖內分泌疾病與日常生活方式密切相關。應激與生殖內分泌密切相關，我有時間專門講一下，30年前讀碩士研究生時，這是討論的一部分。該患者FINS（空腹胰島素）高，需要改善，不僅僅是二甲雙胍等藥物，最重要是飲食、運動、情緒、應激狀態等調節，這比任何藥物都要重要，這也是未來健康的基礎。(十) 異常出血病例均需要重視，鑒別診斷是很重要的。需要隨訪，排除各種其他問題如生殖器腫瘤，內膜本身的各類病變，凝血機制和血液系統疾病，肝腎功能、甲狀腺和腎上腺等等情況，能明確更多時，判斷和失誤才能減少。這個患者26歲，近期月經失調及異常子宮出血，可以暫不考慮宮腔鏡手術及病理檢查，而是首先孕激素轉化內膜後，看新周期重建的情況及內膜、內分泌等綜合情況。QA&

愛小問1

認真讀了王若光老師說的這幾段落，「不能贊同更多」，僅一處不明了，請您指導：1、黃體酮膠囊和膠丸劑型使用上有區別嗎？2、如果說黃體酮不適感多而不建議大於6天，那麼考慮到黃體酮口服利用率差，用3到6天不能充分轉化壓制內膜怎麼辦？黃體酮肌注的話您採用嗎？用多少量，用幾天？黃體酮膠丸（如琪寧），100mg，膠丸包裝；黃體酮膠囊（如益瑪欣）50mg，膠囊包裝。劑量不同，所含黃體酮是一樣的。黃體酮膠丸或膠囊，主要是肝臟負擔及消化道反應，其實口服黃體酮製劑的反應很多人受不了。可以陰道製劑用藥，劑量大而反應小。黃體酮肌注也是可以的，但都存在肝臟首過效應問題。還有黃體酮膠丸、囊、注射劑，其作用受體是4個方面，地屈孕酮主要是單一受體作用，轉化脫落內膜，在耐受性和安全性及更長療程方面，地屈孕酮是具有優勢的。所以地屈孕酮是一個好的選擇，在藥理和毒理方面也很安全，但決不是為地屈孕酮做廣告。

愛小答1臨床上我觀察黃體酮膠丸反應大，頭暈、乏力、噁心較明顯，黃體酮膠囊倒是沒有明顯反應。一般反應大的我們都是睡前口服。

愛小答2

愛小問2

王老師，這個病例有沒有可能存在子宮內膜息肉呢？彩超也許看不到。是的，相關情況未明，孕激素方法壓制轉化脫落方法，會更高效率一些。

愛小答1有些較小的息肉，特別是小於5mm的，經過藥物性刮宮後可以隨撤血一起排出。

愛小答2

王若光，湖南省第二人民醫院婦產科，醫學博士，生物學博士後，教授，博士生導師。從事中西醫結合婦產科學科研、教學、醫療工作30年，擅長婦科及生殖內分泌疾病中西醫結合診治。主要從事中西醫結合婦科與生殖內分泌，不孕不育診療，出生缺陷產前診斷，中藥藥理學及新葯研發，熟悉分子藥理學、毒理學、藥用植物與中藥化學、藥劑學、生物化學、分子生物學、生理學、分子病理生理學、婦產病理學、超聲診斷學等。聯繫我們王若光好大夫在線：dplnw.haodf.com王若光醫師交流群：湖南生殖內分泌產前診斷交流群／「天天向上」婦產群（加入醫師交流群，請加微信：944020405或w197010252014，並註明申請加入該群）圖文編輯：李荔 中國中醫科學院望京醫院（北京）圖文校對：王桂芹 遼寧省大連市美琳達婦兒醫院／孫維娜 山東省濟南市紅十字會醫院／王艷宏 遼寧省凌源市中心醫院
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