酸奶里的「益生菌」為什麼不會被我們的腸道幹掉？

為什麼免疫系統不會攻擊存在人體的益生菌，比如乳酸桿菌？

許諾，北卡某山校免疫phd在讀

說實話，我覺得題主真的是一個非常善於思考的人，腸道微生物 + 免疫調節這個問題正是現在研究非常的熱點……很多位朋友的回答都是聚集在內環境與外環境的這個物理隔絕問題，其實，免疫的這種物理隔絕更多出現在皮膚上，因為皮膚是一層死細胞，而在腸道中，直接與細菌接觸的是腸道上皮細胞，這是一群高度活躍的細胞（吸取營養），這與皮膚是非常不同的。如果腸道中的細菌是和免疫系統隔絕的，那麼也不會出現腸胃炎（俗稱的拉肚子）以及自身免疫性腸胃炎（crohn』s disease，克隆式症等）。

其實關於內環境這個概念，在免疫學上是非常模糊的（其實我英文 wiki 都找不到關於內環境這個概念的具體生物解釋，望有識之士能夠告知），因為隨著免疫的發展，我們逐漸發現很多我們以為無菌的地方其實充滿了不同的微生物（commensal microbiota），它們對於人的發育，健康等等都有著密不可分的關係（有興趣的人可以關注我的專欄，我以後會在這裡面寫的），我這次主要介紹下免疫系統如何和這些共生微生物「和平」相處的。

1.腸道免疫系統的雙向性

圖 1.腸道免疫系統在健康的平衡狀態下和病害微生物感染下不同的對策。圖左為平衡狀態下產生的免疫耐受，圖右為免疫系統耐受被打破從而對病害微生物進行反制攻擊

對於病害微生物來說，免疫反應的 T 或 B 細胞等等，是通過隱藏在腸上皮細胞下面的哨兵細胞（樹突狀細胞 (DC cells) 或者巨噬細胞(Macrophages)），識別與傳遞細菌的特殊結構而被激活的，而對於共生菌來說，這些識別產生後，也會刺激 T 或 B 細胞的免疫反應，但是與病害微生物的刺激不同，這些微生物最後會將 T 細胞激活為免疫調節的 T 細胞（Treg）。另一方面，通過分析這些 T 細胞的受體的時候（T cell receptor， TCR）發現，這些 TCR 是專門識別共生微生物的細菌結構的（可謂是一把鑰匙一把鎖）。這個 Treg 可謂是免疫系統中重要的協調員，它可以抑制其它殺傷性 T 細胞的激活，從而調節免疫系統為保護而非殺傷功能。另外，這裡的哨兵細胞也會將 T 細胞刺激為 Th2 cells (T helper 2 cells)。Th2 cells 細胞雖然是參與體液抗體調節的重要幫手，它的存在卻會極大得抑制了殺傷性 T 細胞的激活。

然而，當病害性微生物進入腸道後，會被這些哨兵細胞識別，在病害微生物的特殊結構激活下，哨兵細胞會將 T 細胞激活為殺傷性 T 細胞（Th1 cells & Th17 cells），而非調節性 T 細胞（Treg 為主）。另一方面，中性粒細胞 (neutrophils) 也會在哨兵細胞等的引導下從血管中滲透出來到感染部位，對病害微生物進行清除與拉響免疫警報。

2. 腸道上皮細胞削弱共生微生物的毒性

這些共生微生物也並不會時時刻刻聽免疫微環境的話，偶爾也會產生一些毒素來刺激免疫系統。為了防止這些刺激讓免疫系統偽警報從而殺死有益的微生物，腸道上皮細胞會產生一些物質削弱這些毒素。最為典型的是一種叫 LPS（Lipopolysaccharide）的毒素。腸道上皮細胞會分泌去磷酸酶將這種 LPS 的毒性弱化從而降低免疫警報的閾值。另一方面，哨兵細胞內部也會通過降低自己呈遞抗原的能力（警報殺傷 T 細胞的能力）從而鈍化自己的激活免疫的能力。然而對於病原微生物來說，其它的刺激免疫系統的毒素則不會被這些機制所干擾，從而達到了區別於共生有益微生物的目的。

3. 粘液的物理隔絕作用

這個作用也許就是很多回答中涉及的「內環境」。有一項研究表示，粘液將腸道微生物分為了微生物富含的外區和靠近腸道上皮細胞的含有微生物甚少的內區。但這樣的物理隔絕作用比較難以區分有害微生物和共生有益微生物。

上述 3 點為現在確認的幾種機制，而上述機制的出現則是現在研究的熱點。現在普遍接受的理論是在個體發育的過程中，腸道的微生物已經對腸道的免疫系統進行了免疫編輯，從而讓腸道免疫系統更加適應腸道的微生物的存在，和它能和平相處。

腸道微生物是一個非常有意思的新話題，除了我這裡敘述的腸道微生物的免疫耐受外，還有腸道微生物與肥胖，腸道微生物獨特構成形成的微生物 ID，腸道微生物導致的自身免疫病，腸道微生物構成對器官移植 / 癌症的影響，甚至是最近很火的「屎療」概念等等都是研究熱點之一。有興趣的讀者可以關注我的專欄，我以後會在合適的機會寫一寫相關的。如果對腸道微生物的免疫耐受有任何問題，歡迎在回復中給出，我會儘力回答。謝謝！

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