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  大腦的功能依賴於精確神經網路的建立。一個剛剛出生的嬰兒已經擁有了幾乎她/他未來大腦中的所有神經細胞(即神經元),然而這些神經元之間的連接還沒有完全形成。外界因素,特別是來自環境的各種感覺刺激,對發育早期大腦中神經元的生長與功能性連接的形成(即突觸的形成)至關重要。在人類的大腦皮層,這個過程一般在出生後的幾年內完成(如圖1),而在生長周期更快的小鼠中則可在幾周內完成。已有很多工作研究了感覺刺激對大腦皮層發育與功能的影響,例如視覺的剝奪會導致視皮層(即主要處理視覺信息的大腦皮層區域)神經網路功能的減弱。除此以外,感覺剝奪還可以跨模態地影響其它腦區的功能,如失明的人可能有更靈敏的聽覺。前人關於跨模態可塑性的研究主要集中在成年的個體上。在發育早期是否有同樣或者不同類型的跨模態可塑性是未知的。

  為了回答這一問題,中科院上海生科院神經所於翔研究組建立了對實驗小鼠進行早期感覺剝奪的飼養範式,包括通過拔掉小鼠的鬍鬚從而剝奪其觸覺輸入,或者將小鼠飼養在黑暗的環境里,從而剝奪其視覺輸入。研究發現,從出生起對小鼠進行觸覺或視覺剝奪,不僅影響了對應大腦皮層的發育,而且還減緩了其它感覺皮層的發育,主要體現在突觸數目和突觸傳遞功能的降低。除了突觸傳遞發生變化外,這些幼年個體的感覺相關功能是否也有所改變呢?研究結果顯示,觸覺剝奪的小鼠的視覺功能的確比同籠有鬍鬚的小鼠差,提示單一的感覺剝奪會減緩大腦的整體發育,說明大腦的多個感覺皮層在發育早期存在跨模態可塑性。

  感覺輸入是如何影響多個大腦感覺皮層的功能呢?進一步研究發現,由下丘腦分泌的神經肽催產素是介導跨模態可塑性的關鍵分子。催產素最早被報道在催產、分娩和泌乳的過程中起作用。近期的研究表明,催產素可以參與調節哺乳動物的社會行為,包括促進人與人之間的信任、眼神交流、面部特徵識別等。上述研究均是針對成年或青少年個體,尚未有關於其對大腦發育調節的報道。本研究發現了催產素的一個新功能,即其對大腦皮層早期發育的促進作用。有三方面的證據支持這個假說:1)感覺剝奪的小鼠催產素表達低,而通過豐富環境飼養增加自然感覺刺激可以增加催產素的表達,提示催產素的表達量與小鼠感覺輸入的強度有相關性;2)催產素基因敲除的小鼠,也就是不能自己產生催產素的小鼠的大腦發育和感覺剝奪的小鼠一樣緩慢,提示這個分子對感覺依賴的腦發育是必要的;3)外加催產素可以加速感覺皮層的發育,提示它對腦發育是充分的。此外,外加催產素或者通過豐富環境飼養增加自然感覺刺激可以挽救感覺剝奪導致的腦發育減緩。綜合上述結果,我們的研究闡明了這樣一個機制:感覺刺激可以導致下丘腦催產素的合成和分泌,而催產素可以促進大腦感覺皮層的發育。在發育早期,神經網路還處在初級形成階段,每個腦區之間可能存在功能上的協調,也就是所有的感覺輸入對大腦的發育有一個疊加效應。而在發育晚期或成年後,當大腦內的神經網路都已經基本成熟,各腦區會建立獨立的調控機制。這可能就是跨模態可塑性在發育早期和成年動物機制不同的原由。

  前面提到的豐富環境飼養範式最早是由一個名為Hebb的科學家創建的。他把實驗室的大鼠帶到家中飼養,發現過了一段時間後,這些大鼠明顯比飼養在實驗室的大鼠更聰明。此後,他和其他科學家建立了在實驗室里對實驗動物進行豐富環境飼養的行為範式。於翔研究組對原有的針對成年動物的豐富環境範式進行了改進,使其適用於新生小鼠。從圖2可以看出,豐富環境鼠籠的面積大約是對照鼠籠的兩倍,裡面飼養了兩窩小鼠(普通環境是一窩小鼠),使小鼠們在成長期間有更多的同伴。此外,豐富環境籠里還有棉花、捲紙、各種材質的布料加強觸覺輸入,一個有香料的香料球增強嗅覺刺激,顏色豐富的物體增加視覺刺激,以及跑輪和管道增強小鼠的運動。

  

  需要說明的是雖然豐富環境飼養的模式非常擬人,它的主要目的是給小鼠提供一個更大的自由活動和娛樂空間和更多的同伴。

  豐富環境、或者更多的感知覺刺激、更多的與同伴的交流可以促進腦發育,並且能在實驗動物上增加催產素的表達。這對我們理解腦發育的過程或者對有感覺輸入異常的兒童的治療有什麼借鑒意義嗎?父母對一個失明的幼兒的撫摸是不能讓她/他重新看到世界,但更多的觸覺、聽覺、嗅覺等感覺刺激可以緩解由於缺乏視覺輸入而導致的其它大腦皮層發育的缺陷。這項工作對孤獨症譜系障礙(簡稱孤獨症)的研究也有重要的借鑒作用。在美國精神病學會最新發布的精神疾病診斷統計手冊第5版中,孤獨症的診斷標準添加了「對感覺刺激反應過度或反應低下」的標準(表一)。感覺過度敏感或低下在孤獨症兒童中普遍存在,而且表現的時間普遍早於社會交流的障礙。催產素,由於其對社交功能的促進作用,已成為孤獨症治療的熱點分子之一。上述研究結果提示催產素在發育更早期就對感覺皮層的神經環路形成有促進作用。鑒於孤獨症患兒經常伴隨有感覺輸入的異常,孤獨症患兒腦內的催產素表達水平是否也存在異常,可否通過給予催產素促進感覺皮層發育,從而改善孤獨症兒童的癥狀有待進一步研究。此外,通過自然感覺刺激在體增加催產素的表達,從而促進幼年孤獨症患兒的大腦發育,也是一個有待探討的行為干預與治療的方式。

  


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