細說腸道菌群與慢性肝病恩怨情仇

06-06

人體內已發現數以萬億計的微生物，其中大部分定殖於消化道，據估計這些微生物基因數約是人類基因組的 100 倍，它們在消化道內是如何相互影響的呢？DNA 測序技術的發展使得學者可更準確地量化和定義這些腸道菌群。腸道微生物分泌的多種化學成分對人體的免疫系統功能有重要作用，腸道微生物失調與多種胃腸道和肝臟疾病的發生有關。

弗吉尼亞聯邦大學胃腸病、肝病及營養中心的 Davis 博士總結回顧了有關腸道微生物及其對肝臟疾病影響的研究進展，發表在近期的 Semin Liver Dis 雜誌上。酒精性肝病

酒精性肝病（ALD）包括脂肪肝、肝脂肪變性及其他嚴重病變，如酒精性肝炎、肝硬化、肝細胞癌和肝衰竭。感染是導致一部分 ALD 患病及死亡的原因，研究發現 ALD 患者的腸道通透性（IP）增加，可能導致腸道有關的內毒素血症。這一發現說明了腸道免疫與酒精毒性、酒精性肝炎的嚴重程度有關，也證實腸道微生物對酒精的保護機制。

Kirpisch 通過定量糞培養比較正常人和嗜酒者的腸道菌群發現，酒精中毒患者腸道雙歧桿菌、腸球菌和乳酸菌種類較少。Chen 通過 454 焦磷酸測序對 36 名酒精性肝硬化患者的糞便微生物 16S rRNA 基因的 V3 區域進行檢測，發現肝硬化患者的變形桿菌和梭狀桿菌數量較多，而擬桿菌數量減少，此外在科屬層面，腸桿菌科、韋榮球菌科和鏈球菌科在肝硬化患者中普遍存在。

另有一項研究測定 16SrRNA 基因的焦磷酸測序 PCR 產物，比較酒精中毒患者與正常人群的結腸黏膜，研究發現酒精中毒患者存在微生態失調，擬桿菌偏少而變形桿菌數量更多，且與血清內毒素水平相關。此外，近期一項有關酒精依賴的文章提出腸道通透性增加與腸道菌群改變有關。

目前針對 ALD 患者抑制小腸細菌過度生長（SIBO）的治療研究較少。一項小型隨機雙盲實驗發現使用益生菌 VSL#3（1100 億短雙歧桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、活性副乾酪菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌）治療 3 個月後可抑制酒精性肝硬化患者的 SIBO。

另一項隨機、多中心試驗中，117 例住院進行酒精戒斷治療的酒精性肝炎患者，分別給予細小乳酸菌/糞鏈球菌（1500 mg/d）或安慰劑，共治療 7 天。結果發現益生菌組糞培養中大腸桿菌的數量低於安慰劑組。此外，益生菌組的血清脂多糖（LPSs）、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平明顯低於安慰劑組，而血清白蛋白水平更高。

目前仍需進一步使用宏基因組學和代謝組學研究微生物-宿主間的相互影響。非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是代謝綜合征在肝臟的表現，往往發生在超重的人群中，同時伴有高血糖、血脂異常和高血壓等代謝綜合征組分。NAFLD 在西方國家是最常見的肝臟疾病，其病理表型廣泛，從脂肪變性 (SS)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 到終末期肝病或肝硬化。

出生時的腸道微生物形成可能會影響非酒精性脂肪肝的發展。一項研究 191 名 NAFLD 兒童的研究，發現母乳餵養可降低進展為 NASH 或肝纖維化的風險。此外，人類基因組缺乏一些酶去代謝碳水化合物，所以腸道微生物在代謝複合碳水化合物中起著關鍵作用。

例如，擬桿菌和厚壁菌都編碼碳水化合物消化酶，但是擬桿菌編碼的消化酶比厚壁菌多。有趣的是肥胖患者的擬桿菌/厚壁菌比值更高，短鏈脂肪酸水平也比瘦人高。另一項研究將瘦人的腸道菌群移植至肥胖患者，6 周后發現胰島素敏感性改善，產生丁酸鹽的腸道菌群如霍氏真桿菌水平增加。相關的糞便菌群研究：Zhu 通過 16SrRNA 測序分析了 NASH 兒童和健康對照組的糞便微生物，發現非酒精性脂肪性肝炎和肥胖患者的擬桿菌/厚壁菌比值更高；與肥胖及健康人群相比，非酒精性脂肪性肝炎患者的埃希氏桿菌濃度更高。Raman 進行的一項研究使用焦磷酸測序分析了 30 名 NAFLD 患者的腸道菌群，其中乳桿菌、厚壁菌門的某些菌群表達增強，疣微菌科表達較少。

膽汁酸水平與 NAFLD 發病機制有關。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗研究了一種半合成法尼醇 X 受體激動劑，奧貝膽酸的安全性和有效性，其可以改善 NASH 患者的肝臟組織學形態。此外，微生態失調與膽汁酸體內平衡失調有關。

有關 NAFLD 治療方面：健康人採用 3 周的高碳水化合物低脂肪飲食，配合服用菊粉或安慰劑，結果發現菊粉組肝臟脂肪生產及甘油三酯水平降低。此外，另一項實驗發現低聚果糖相較於安慰劑可降低血清丙氨酸和天冬氨酸轉氨酶以及胰島素水平。而合生元配合調整生活方式可顯著降低血清穀草轉氨酶、C 反應蛋白、TNF-α，改善胰島素抵抗，降低內毒素、低密度脂蛋白水平，緩解肝脂肪變性和肝炎活動度。原發性硬化性膽管炎（PSC）

關於 PSC 患者的菌群微生物研究較少。近期一項日本的研究發現 PSC 患者微生態失調的相關證據，通過 16SrRNA 測序比較 27 名 PSC 兒童、16 名 UC 兒童以及正常對照組的糞便微生物。PSC、UC 患者 Parabacteroide 屬較少，而腸球菌含量較高。而 Sabino 發現了一種新的 PSC 患者的微生態失調模式，與 IBD 患者相比，PSC 患者的菌群多樣性減少，腸球菌、梭形桿菌、乳酸菌過剩。而與正常人群相比，發現 PSC 患者有 12 種不同的菌屬，特別是韋榮球菌屬數量增加。針對 PSC 患者菌群治療的研究局限於抗生素相關實驗。Farkkila 發現熊去氧膽酸結合甲硝唑可降低 ALP 水平，改善 PSC Mayo 評分和組織學分級。另一項研究發現米諾環素可降低 ALP 水平，但有 25% 的患者因不良反應不能耐受。此外，研究發現萬古黴素相較於甲硝唑，在 3 個月內降低 ALP 的效果更強。原發性膽汁性肝硬化（PBC）

微生物與 PBC 的發病機制密切相關。採用宏基因組測序的一項對照研究，測定了 42 名早期 PBC 患者的糞便微生物，發現 PBC 患者中有益菌較少，如酸桿菌、Lachnobacterium、擬桿菌和瘤胃球菌。而機會致病菌數量增加，如γ-變形菌、腸桿菌、奈瑟氏菌、螺旋體、韋榮球菌、鏈球菌、克雷伯菌、放線桿菌、Anaeroglobus、腸桿菌、嗜血桿菌、巨型球菌和 Paraprevotella。目前尚沒有已發表的研究直接通過調節腸道菌群治療 PBC，但近期一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示奧貝膽酸可用於對熊去氧膽酸不耐受的 PBC 患者。肝硬化

肝硬化患者的糞便微生物中擬桿菌水平降低，而變形菌、梭菌屬水平增高。同時肝硬化患者的自生菌種偏少，如 Blautia、氏菌屬、Fecalibacterium、Dorea。而肝硬化患者的乙狀結腸黏膜的微生物也與正常人群明顯不同，如羅氏菌減少，而腸球菌、韋榮球菌、巨型球菌和伯克霍爾德菌增加。

有趣的是，有研究發現肝硬化患者的糞便樣本中口腔來源的菌群數量較高。但是通過定量分析，僅發現 15 個微生物基因也許可用於區分肝硬化和健康人群。進一步研究發現失代償期肝硬化患者變形菌數量較高。此外，有研究顯示肝硬化患者的唾液微生物也發生了顯著改變，肝硬化患者中普雷沃氏菌、梭桿菌、腸桿菌和腸球菌在唾液中的含量相對豐富，而梭菌 XIV、毛螺旋菌和疣微菌相對較少。通過調節腸道菌群是治療肝硬化的重要策略。乳果糖是肝硬化和肝性腦病患者的一線治療用藥，近期一項回顧性分析發現乳果糖可減少肝硬化併發症的發生，如肝衰竭、肝腎綜合征、靜脈曲張出血，並可降低肝硬化死亡率。另有研究證實合生元可抑制大腸桿菌、葡萄球菌的生長，而促進乳酸菌生長。乳酸菌 GG 可緩解微生態失調，改善內毒素血症。質子泵抑製劑與肝硬化患者的感染有關，可能會影響腸道菌群。代償期肝硬化患者接受 2 周的 PPI 治療後，糞便中鏈球菌數量顯著增加，且與胃泌素水平相關。抗生素可有效預防自發性腹膜炎，減少上消化道出血感染的發生率和死亡率，但目前直接檢測抗生素和腸道菌群相關性的文章較少。其中有研究發現利福昔明可改善肝硬化患者的認知水平，減輕內毒素血症，增加血清飽和和不飽和脂肪酸含量。糞便中韋榮氏菌科數量減少，而優桿菌科數量增加。但是與氨代謝、氧化應激有關的擬桿菌科、紫單胞菌科等沒有明顯變化，且對內生菌群沒有影響。綜上，調節腸道菌群對多種慢性肝病具有重要的治療意義，尤其是肝硬化失代償期患者中微生態失調更顯著。未來需要採用新一代測序技術，如全基因鳥槍測序，進行更大型的隊列研究，進一步證實及說明慢性肝病中的微生態變化，從而發現新的治療途徑去降低慢性肝病的發病率及死亡率。