楊艷敏教授：從臨床研究到真實世界解讀 NOAC 的安全性

【編者按】2016 年 6 月 24 日，天壇國際腦血管病會議在北京國家會議中心如期精彩亮相，為期 3 天的會議吸引了超過 1 萬名專家學者和臨床醫生的參與。抗凝治療用於房顫腦卒中二級預防不僅是近年來一個非常活躍的研究領域，也與臨床工作緊密相關。為此，丁香園特別推出系列報道，為大家帶來中外專家現場的精彩觀點（上期精彩回顧）。

本期分享的是北京阜外醫院心血管內科楊艷敏教授的《從臨床研究到真實世界解讀 NOAC 的安全性》的演講精華。

圖 1 北京阜外醫院心血管內科楊艷敏教授

從研究數據看 NOAC 的出血風險目前，在非瓣膜性房顫（NVAF）卒中預防領域，NOAC 已經發表了 4 項大型 III 期 RCT 研究，包括 ROCKET-AF 研究（利伐沙班）、ARISTOTLE 研究（阿哌沙班）、RE-LY 研究（達比加群）、和 ENGAGE AF TIMI-48 研究（依度沙班），共納入 71,683 例患者。2014 年，Ruff 等對這 4 項研究的薈萃分析發現，NOAC 相比華法林使卒中/體循環栓塞風險降低 19%（相對風險，0.81；95% CI，0.73～0.91；P<0.0001），顱內出血風險降低><0.0001），兩者的大出血發生率相當（0.86，0.73～1.00，p =="" 0.06）。該文得出的結論是，noac="">

那麼，NOAC 用於真實世界的研究結果如何呢？

XANTUS 真實世界研究納入 6785 例 NVAF 患者（平均 CHA2DS2-VASc 評分 3.4 分），其中 1291 例患者（19%）既往有卒中、全身性栓塞或 TIA 病史。應用 NOAC 利伐沙班（20 mg/d 或 15 mg/d）平均治療 329 天，隨訪 1 年。結果顯示，96.1% 的受試者（n = 6522）治療期間未發生任何全因死亡、大出血或卒中/全身性栓塞事件。此外，受試者的卒中發病率較低，年發病率為 0.7%。出血事件發生率同樣較低，大出血為 1.9%（2.1/100 病人年），致死性大出血為 0.2%（0.2/100 病人年），顱內出血為 0.4%（0.4/100 病人年）。XANTUS 研究顯示了利伐沙班用於真實世界具有良好的療效和安全性。抗凝患者的出血風險評估2012 ESC 房顫管理指南、加拿大房顫指南、房顫抗凝治療中國專家共識和 2014 AHA/ACC/HRS 房顫管理指南均推薦使用 HAS-BLED 評分評估出血風險，最高 9 分，評分 0～2 分為低出血風險，評分 ≥ 3 分提示出血風險增高。但是，評分 ≥ 3 分並非抗凝治療的禁忌症，需結合患者情況，個體化決策。此外，以下措施有助於降低抗凝治療時的出血風險。首先，要積極改善可糾正的出血危險因素，例如血壓控制欠佳、INR 不穩定或抗血小板治療。其次，要關注患者腎功能對抗凝藥物濃度的影響，由於 NOAC 中達比加群主要經腎臟清除（大約 80%），利伐沙班腎臟清除率為 35%，因此利伐沙班血葯濃度受腎功能影響較小（圖 2）。在腎功能不全導致抗凝藥物蓄積時，可引起抗凝作用增強，甚至引發出血。腎功能不全程度越重，大出血事件發生率越高。因此，對有腎功能不全或對腎功能有顧慮的患者，應盡量選擇對腎臟負擔小、較少經過腎臟清除的 NOAC。

圖 2 腎功能對 NOAC 血葯濃度的影響最後，需要關注合併用藥可能導致出血的因素。總體上來看，NOAC 相比華法林藥物相互作用更少。2016 歐洲心律學會（EHRA）指南對 NOAC 與常用心血管藥物間相互作用的臨床建議參見圖 3。依據 EHRA 指南，維拉帕米使達比加群血葯濃度增加 12%～180%，聯用時達比加群需減量。維拉帕米輕度增加利伐沙班血葯濃度，CrCL 15～50 ml/min 時需謹慎應用。決奈達隆明顯增加達比加群血葯濃度（+70%～100%），禁止兩者聯用；決奈達隆中度影響利伐沙班血葯濃度，建議謹慎應用。胺碘酮使達比加群血葯濃度增加 12%～60%，胺碘酮輕度升高利伐沙班血葯濃度，CrCL 15～50 ml/min 時需謹慎應用。

圖 3 NOAC 與常用心血管藥物間的相互作用抗凝患者的出血處理對策依據 2013 年《華法林抗凝治療的中國專家共識》，若出現與華法林相關的嚴重出血，應立即停用華法林，肌肉注射維生素 K1（5 mg），輸注新鮮冰凍血漿、濃縮凝血酶原複合物（PCC）或重組凝血因子 VIIa。需要注意的是，維生素 K 至少需要 24 小時才能逆轉華法林的抗凝作用。對於 NOAC 相關出血的處理，2015《歐洲心律學會 NOAC 用於 NVAF 患者實踐指南》針對不同程度的出血，提出如下處理建議：輕度出血：延遲或停用一次劑量，由於 NOAC 半衰期較短（通常 12 h 左右），因此停葯 12～24 h 其抗凝作用基本消失，因此對於 NOAC，停葯就是最好的拮抗。華法林由於半衰期長達 36～42 h，單純停葯無法使其抗凝作用迅速消失。中重度出血：除停葯外，可採取一般性支持措施，例如壓迫止血、手術止血、輸血等。不過，Dresden NOAC 註冊研究發現，在臨床上應用利伐沙班時 62.1% 的重度出血都可以保守處理，僅少部分患者需要使用促凝劑。另外，由於達比加群的清除在很大程度上取決於腎功能，因此應用該葯發生出血時需要利尿，必要時進行透析。致命性出血：可考慮輸注 PCC（25～50 U/kg，可重複 1～2 次）或活化 PCC（50～200 U/kg，最大劑量 200 U/kg/d）。雖然 NOAC 出血風險較華法林明顯降低，但是仍然有部分醫生對出血存在顧慮，限制了 NOAC 的使用。近年來，NOAC 特異性拮抗劑的研發取得了很大進展，例如出現了達比加群拮抗劑 Idarucizumab 和 Xa 因子抑製劑拮抗劑 Andexanet alfa。研究顯示，Andexanet alfa 單次注射後，抗 Xa 因子活性迅速降低 97%。由於 NOAC 本身出血風險已經較低，特異性拮抗劑的出現為患者使用 NOAC 時的安全性增加了進一步的保障。小結NOAC 總體上安全性良好，大出血發生率與華法林相當，同時顯著減少顱內出血發生。在具體 NOAC 選擇上，考慮到腎功能不全明顯增加出血風險，因此對有腎功能問題或顧慮的患者，應注意選用腎臟負擔小的 NOAC（例如利伐沙班），同時選擇合適的劑量。

對於 NOAC 用藥過程中的輕度出血，停葯就是最好的拮抗。中重度出血必要時可給予促凝劑。不過，研究發現應用利伐沙班時 62.1% 的重度出血都可以保守處理，不需要使用促凝劑。

編輯：李娜

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